Кадсила® (Kadcyla®)
Форма выпуска и состав
препарата Кадсила®
Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий в виде пористой массы, уплотненной в таблетку, иногда в виде отдельных частей таблетки, белого или почти белого цвета; восстановленный раствор — прозрачный или слегка опалесцирующий, бесцветный или с коричневатым оттенком раствор.
| 1 фл. | |
| трастузумаб эмтанзин | 100 мг |
1 мл концентрата (восстановленного раствора) содержит 20 мг трастузумаба эмтанзина.
Вспомогательные вещества: сахароза — 318 мг, янтарная кислота — 6.3 мг, натрия гидроксид — 2.4 мг, полисорбат 20 — 1.1 мг.
Флаконы бесцветного стекла объемом 15 мл (1) — пачки картонные×.
× С целью контроля первого вскрытия на пачку наносится защитная голографическая наклейка.
С целью контроля первого вскрытия на пачку наклеивают самоклеящиеся круглые стикеры с логотипом АО «ОРТАТ» (в случае упаковки на АО «ОРТАТ»).
Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий в виде пористой массы, уплотненной в таблетку, иногда в виде отдельных частей таблетки, белого или почти белого цвета; восстановленный раствор — прозрачный или слегка опалесцирующий, бесцветный или с коричневатым оттенком раствор.
| 1 фл. | |
| трастузумаб эмтанзин | 160 мг |
1 мл концентрата (восстановленного раствора) содержит 20 мг трастузумаба эмтанзина.
Вспомогательные вещества: сахароза — 514 мг, янтарная кислота — 10.1 мг, натрия гидроксид — 3.9 мг, полисорбат 20 — 1.7 мг.
Флаконы бесцветного стекла объемом 20 мл (1) — пачки картонные×.
× С целью контроля первого вскрытия на пачку наносится защитная голографическая наклейка.
С целью контроля первого вскрытия на пачку наклеивают самоклеящиеся круглые стикеры с логотипом АО «ОРТАТ» (в случае упаковки на АО «ОРТАТ»).
Показания активных веществ препарата
Кадсила®
Метастатический рак молочной железы.
При неоперабельном местно-распространенном или метастатическом HER2-положительном раке молочной железы трастузумаб эмтанзин применяется в виде монотерапии после предшествующей химиотерапии, включавшей трастузумаб и препараты из группы таксанов (последовательно или в комбинации), или после прогрессирования заболевания во время или в течение 6 мес после завершения адъювантной терапии, включавшей трастузумаб и препараты из группы таксанов (последовательно или в комбинации).
Противопоказания к применению
Инфузионные реакции, связанные с применением трастузумаба, приведшие к отмене терапии; почечная недостаточность тяжелой степени, включая терминальную стадию (КК <30 мл/мин); печеночная недостаточность, включая повышение активности печеночных трансаминаз >3×ВГН при концентрации общего билирубина >2×ВГН (эффективность и безопасность применения не установлены); узловая регенеративная гиперплазия печени; симптоматическая застойная сердечная недостаточность; значение фракции выброса левого желудочка сердца <50% перед началом лечения; серьезные нарушения сердечного ритма, требующие лекарственной терапии; инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия, которые развились в течение 6 мес перед началом лечения; хроническая сердечная недостаточность в анамнезе; диффузная интерстициальная болезнь легких, пневмонит; одышка в покое, вызванная прогрессированием злокачественного заболевания или сопутствующей патологией; количество тромбоцитов <100000/мм3 перед началом лечения; периферическая невропатия ≥3 степени тяжести перед началом лечения; беременность, период лактации (грудного вскармливания); возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к трастузумабу эмтанзину.
Фармакологическое действие
Противоопухолевое средство. Представляет собой конъюгат гуманизированного моноклонального антитела (IgG1) к рецептору человеческого эпидермального фактора роста 2 типа HER2 (трастузумаб) и ингибитора полимеризации тубулина DM1 (производное мейтанзина), связанных друг с другом посредством стабильного тиоэфирного линкера MCC(4-(N-малиенимидометил) циклогексан-1-карбоксилат). Эмтанзин представляет собой комплекс DM1-MCC.
Среднее количество молекул DM1, конъюгированных с каждой молекулой трастузумаба, составляет 3.5.
Трастузумаб эмтанзин селективно взаимодействует с рецептором человеческого эпидермального фактора роста 2 типа (HER2).
После связывания с HER2 трастузумаб эмтанзин попадает внутрь клетки и подвергается протеолитической деградации в лизосомах, что приводит к высвобождению DM1-содержащих цитотоксических катаболитов (главным образом, комплекса лизин-МСС-DM1). Таким образом, конъюгация DM1 с трастузумабом обусловливает селективность цитотоксического препарата в отношении опухолевых клеток с гиперэкспрессией HER2 и облегчает доставку DM1 внутрь опухолевых клеток.
Механизм действия трастузумаба эмтанзина является сочетанием механизмов действия трастузумаба и DM1.
Трастузумаб эмтанзин, как и трастузумаб, связывается с доменом IV внеклеточного домена HER2, а также с рецепторами Fсγ и белком комплемента C1q. Трастузумаб эмтанзин, подобно трастузумабу, предотвращает «слущивание» внеклеточного домена HER2 с поверхности клетки, ингибирует передачу внутриклеточного сигнала по пути фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3-K), а также способствует активации антитело-зависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (ADCC) в клетках рака молочной железы человека с гиперэкспрессией HER2.
DM1, цитотоксический компонент трастузумаба эмтанзина, связывается с тубулином и подавляет его полимеризацию. Благодаря действию цитотоксического компонента трастузумаб эмтанзин, как и DM1, вызывает блокаду клеточного цикла в фазе G2/M, что в итоге приводит к апоптозу. Результаты исследования цитотоксичности DM1 in vitro продемонстрировали, что активность DM1 в 20-200 раз превышает активность таксанов и алкалоидов барвинка.
Структура линкера МСС позволяет ограничить системное высвобождение DM1 и способствует его направленной доставке внутрь клеток, что подтверждается очень низким содержанием свободного DM1 в плазме крови.
Доклинические исследования свидетельствуют о наличии у трастузумаба эмтанзина анеугенной и/или кластогенной токсичности.
Побочное действие
Со стороны системы кроветворения: очень часто — тромбоцитопения, анемия; часто — нейтропения, лейкопения.
Со стороны иммунной системы: часто — лекарственная гиперчувствительность.
Со стороны обмена веществ: очень часто — гипокалиемия.
Психические нарушения: очень часто — бессонница.
Со стороны нервной системы: очень часто — периферическая невропатия, головная боль, головокружение; часто — нарушения памяти.
Со стороны органа зрения: часто — сухость глаз, конъюнктивит, затуманивание зрения, повышенное слезоотделение.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — кровотечения; часто — дисфункция левого желудочка, повышение АД.
Со стороны дыхательной системы: очень часто — носовое кровотечение, кашель, одышка; нечасто — пневмонит.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — стоматит, диарея, рвота, тошнота, запор, сухость во рту, боль в животе; часто — диспепсия, кровоточивость десен, нарушение вкусовых ощущений (дисгевзия).
Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто — повышение активности печеночных трансаминаз в крови; часто — повышение активности ЩФ в крови; нечасто — явления гепатотоксичности, печеночная недостаточность, узловая регенеративная гиперплазия, портальная гипертензия.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь; часто — зуд, алопеция, нарушение структуры ногтей, ладонно-подошвенная эритродизестезия, крапивница.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — костно-мышечная боль, артралгия, миалгия.
Со стороны мочевыделительной системы: очень часто — инфекции мочевыводящих путей.
Со стороны лабораторных и инструментальных данных:
Общие реакции и нарушения в месте введения: очень часто — повышенная утомляемость, повышение температуры тела, астения, озноб; часто — периферические отеки, инфузионные реакции; нечасто — экстравазация в месте инфузии.
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Перед началом применения трастузумаба эмтанзина необходимо провести тестирование на опухолевую экспрессию HER2. Обязательным критерием является 3+ балла по результатам иммуногистохимического анализа (IHC) и/или степень амплификации ≥2.0 по результатам гибридизации in situ (ISH). Используемые методы тестирования должны быть валидированы.
Вводят в/в капельно.
Рекомендуемая доза составляет 3.6 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели (21-дневный цикл).
Терапию продолжают до появления признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
Лекарственные препараты для терапии возможных инфузионных реакций аллергического/анафилактического типа, а также оборудование для оказания неотложной помощи должны быть доступны для немедленного применения.
Возможными мерами по устранению симптомов нежелательных реакций являются снижение дозы, перерыв в лечении или полное прекращение терапии трастузумабом эмтанзином.
Если доза трастузумаба эмтанзина была снижена, то при последующих введениях увеличивать ее нельзя.
Лекарственное взаимодействие
Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, кетоконазола, итраконазола, кларитромицина, атазанавира, индинавира, нефазодона, нелфинавира, ритонавира, саквинавира, телитромицина и вориконазола) и трастузумаба эмтанзина из-за возможного увеличения экспозиции и токсических проявлений DM1 (компонент трастузумаба эмтанзина).
Если применение мощных ингибиторов изофермента CYP3А4 необходимо, следует рассмотреть возможность отложить терапию трастузумабом эмтанзином до выведения препарата-ингибитора изофермента CYP3A4 из кровотока (приблизительно три Т1/2 препарата-ингибитора изофермента CYP3A4).