Миланфор (Milanfore)
Форма выпуска и состав
препарата Миланфор
Лиофилизат для приготовления раствора для в/в введения в виде белой или почти белой массы или порошка; приложенный растворитель — бесцветная прозрачная жидкость.
| 1 фл. | |
| бортезомиб | 3.5 мг |
Вспомогательные вещества: D-маннитол, азот.
Растворитель: р-р натрия хлорида 0.9% — 5 мл.
Флаконы темного стекла (1) в комплекте с растворителем (амп. 1 шт.) — упаковки контурные пластиковые (1) — пачки картонные.
Показания препарата
Миланфор
- множественная миелома (в составе комбинированной терапии 1-й линии);
- множественная миелома у больных, ранее получивших терапию 1-й линии (терапия 2-й линии);
- мантийноклеточная лимфома у больных, ранее получивших терапию 1-й линии.
Противопоказания к применению
- беременность;
- период грудного вскармливания;
- детский возраст (отсутствие опыта применения);
- повышенная чувствительность к бортезомибу, бору, а также к любому из компонентов, входящих в состав препарата.
С осторожностью следует назначать препарат при тяжелых нарушениях функции печени и почек.
Фармакологическое действие
Противоопухолевый препарат, ингибитор протеасом.
Бортезомиб — обратимый высокоселективный ингибитор активности 26S-протеасомы клеток млекопитающих, представляющий собой модифицированную борную кислоту. 26S – протеасома присутствует в ядре и цитозоле всех эукариотических клеток и является ключевым компонентом, катализирующим расщепление основных белков, участвующих в управлении жизненным циклом клеток. Бортезомиб ингибирует химотрипсиноподобное действие протеасомы, вызывает торможение протеолиза и приводит к апоптозу. Миеломные клетки (in vitro) почти в тысячу раз более восприимчивы к апоптозу, вызванному бортезомибом, чем нормальные клетки плазмы.
Основным фактором, объясняющим способность ингибитора протеасомы бортезомиба уничтожать клетки миеломы, является его способность блокировать активацию NF-kB. В нормальных клетках NF-kB (который существует как димер p50-p65) связан с ингибирующим белком LkB, который удерживает его в неактивной форме в цитозоле. Некоторые опухоли содержат активированные формы NF-kB, и протеасома играет важную роль в этом активировании, т.к. она катализирует протеолитическую генерацию подгруппы NF-kB p50 из неактивного предшественника p50 и разрушение ингибирующего белка LkB. Активированный NF-kB, проникая в ядро, помогает клетке выжить и пролиферировать.
Ингибируя протеасому и следовательно, тормозя активацию NF-k, бортезомиб способствует уменьшению количества антиапоптотических факторов, воспалительных молекул, молекул клеточной адгезии (которые позволяют соединительным клеткам прикрепляться к клеткам костного мозга) и цитокинов (которые стимулируют рост клеток миеломы).
In vivo бортезомиб вызывал замедление роста многих экспериментальных моделей человеческих опухолей, включая множественную миелому.
Побочное действие
Ниже перечислены нежелательные побочные эффекты, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением бортезомиба.
Нежелательные побочные эффекты сгруппированы по системам и частоте появления. Частоту определяли как очень часто (>10%), часто (1-10%), нечасто (0.1-1%), редко (0.01-0.1%), очень редко (<0.01%), включая отдельные случаи.
Со стороны системы кроветворения: очень часто — тромбоцитопения, анемия, нейтропения; часто — лейкопения, лимфопения; нечасто — панцитопения, фебрильная нейтропения; редко — ДВС-синдром.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, диарея, запор, боли в области живота, диспепсия, снижение аппетита; часто — боли в горле, желудочно-пищеводный рефлюкс, непроходимость кишечника, вздутие живота, стоматит и изъязвления слизистой оболочки ротовой полости, дисфагия, гепатит, повышение уровня ACT, ЩФ, ГГТ; нечасто — отрыжка, геморрагическая диарея, изъязвления на языке, кровотечение из верхних отделов ЖКТ, рвота с кровью, паралитический илеус, гипербилирубинемия, повышение АЛТ, нарушение показателей функции печени; редко — ишемический колит, острый панкреатит.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто — периферическая невропатия, парестезия, дизестезия, головокружение, головная боль; часто — извращение вкуса, полиневропатия, судороги, обморок, тревожность; нечасто — потеря сознания, потеря вкуса; редко — энцефалопатия, вегетативная невропатия.
Со стороны органа слуха: нечасто — нарушение слуха; редко — двусторонняя глухота.
Со стороны органа зрения: часто — снижение четкости зрения, инфекция и раздражения конъюнктивы.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — ортостатическая гипотония, снижение АД, аритмия, тахикардия, фибрилляция предсердия, сердцебиение, отек легких, петехии; нечасто — застойная сердечная недостаточность, кардиогенный шок, снижение фракции выброса левого желудочка, обострение сердечной недостаточности, брадикардия, трепетание предсердий; редко — полная AV-блокада, тампонада сердца.
Со стороны дыхательной системы: очень часто — одышка, кашель; часто — носовое кровотечение, плевральный выпот, выделения из носа; нечасто — кровохарканье; редко — острое диффузное инфильтративное поражение легких, повышение давления в легочной артерии.
Со стороны мочевыделительной системы: часто — нарушение функции почек и почечная недостаточность, затруднение мочеиспускания, гематурия.
Со стороны иммунной системы: очень часто — инфекции нижних отделов дыхательных путей и легких, назофарингит, герпес, бронхит; часто — инфекции верхних отделов дыхательных путей, пневмония, постгерпетическая невралгия, синусит, фарингит, кандидоз ротовой полости, инфекции мочевыводящих путей, инфицирование катетера, сепсис, гиперемия, гастроэнтерит; нечасто — повышенная чувствительность к препарату; редко — офтальмологический герпес; редко — герпетический менингоэнцефалит, отек Квинке.
Дерматологические реакции: очень часто — кожная сыпь, зуд, покраснения, крапивница.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — боль в конечностях, миалгия, артралгия.
Метаболические нарушения: часто — гипергликемия, гипогликемия, гипонатриемия.
Местные реакции: нечасто — боль в месте инъекции, флебит.
Прочие: очень часто — повышенная утомляемость, слабость, повышение температуры тела, озноб, отеки нижних конечностей; нечасто — синдром лизиса опухоли.
Режим дозирования
Монотерапия
Препарат вводят в/в струйно в течение 3-5 сек.
Рекомендуемая начальная доза бортезомиба составляет 1.3 мг/м2 площади поверхности тела 2 раза в неделю в течение 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11) с последующим 10-дневным перерывом (дни 12-21). Цикл лечения составляет 21 день. Между введением последовательных доз Миланфора должно пройти не менее 72 ч.
Степень клинического ответа рекомендуется оценивать после проведения 3 и 5 циклов лечения.
В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов лечения.
При длительности лечения более 8 циклов Миланфор можно применять по стандартной схеме или по схеме поддерживающей терапии — еженедельно в течение 4 недель (дни 1, 8, 15, 22) с последующим 13-дневным периодом отдыха (дни 23-35).
Рекомендации по коррекции дозы и режима введения Миланфора
При развитии любого негематологического токсического эффекта 3-й степени или гематологической токсичности 4-й степени, за исключением невропатии, лечение Миланфором следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение Миланфором можно возобновить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1.3 мг/м2 снижают до 1 мг/м2, дозу 1 мг/м2 снижают до 0.7 мг/м2). Если симптомы токсичности не исчезают или появляются вновь при минимальной дозе, то следует рассмотреть возможность отмены Миланфора, если только польза от его применения явно не превышает риск.
При появлении связанной с применением Миланфора нейропатической боли и/или периферической невропатии дозу препарата изменяют в соответствии с таблицей. У больных с тяжелой невропатией в анамнезе Миланфор можно применять только после тщательной оценки отношения риск/польза.
Таблица 1. Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной Миланфором нейропатической боли и/или периферической сенсорной или двигательной невропатии.
| Тяжесть периферической невропатии | Изменение дозы и частоты введения |
| 1 степень (парестезия и/или угасание рефлексов) без боли или утраты функции | Доза и режим введения не требуют коррекции |
| 1 степень с болью или 2 степень (нарушение функции, но не повседневной активности) | Снизить дозу до 1 мг/м2 |
| 2 степень с болью или 3 степень (нарушение повседневной активности) | Приостановить применение Миланфора до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, снизив дозу Миланфора до 0.7 мг/м2 и уменьшив частоту введения до 1 раза в неделю |
| 4 степень (сенсорная невропатия, приводящая к инвалидности или двигательная невропатия, угрожающая жизни или приводящая к параличу) | Прекратить применение Миланфора |
Степень нарушения функций почек не влияет на фармакокинетику Миланфора. Поэтому для больных с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Поскольку диализ может снижать концентрацию бортезомиба в крови, то препарат следует вводить после проведения диализа.
Комбинированная терапия
Миланфор вводят в/в струйно в течение 3-5 сек в комбинации с мелфаланом и преднизоном, принимаемыми внутрь. Проводят девять 6-недельных циклов, как показано в таблице. В циклах 1-4 Миланфор применяют 2 раза в неделю (дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32), а в циклах 5-9 — 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29).
Таблица 2. Рекомендуемая схема дозирования Миланфора, применяемого в комбинации с мелфаланом и преднизоном у больных с ранее не леченной множественной миеломой.
Миланфор 2 раза в неделю (циклы 1-4)
| 1 нед. | 2 нед. | 3 нед. | 4 нед. | 5 нед. | 6 нед. |
| Миланфор (1.3 мг/м2) | |||||
| 1-й день 4-й день |
8-й день 11-й день |
Период отдыха | 22-й день 25-й день |
29-й день 32-й день |
Период отдыха |
| Мелфалан (9 мг/м2)+преднизон (60 мг/м2) | |||||
| 1-й день 2-й день 3-й день 4-й день |
— | Период отдыха | — | — | Период отдыха |
Миланфор 1 раз в неделю (циклы 5-9)
| 1 нед. | 2 нед. | 3 нед. | 4 нед. | 5 нед. | 6 нед. |
| Миланфор (1.3 мг/м2) | |||||
| 1-й день | 8-й день | Период отдыха | 22-й день | 29-й день | Период отдыха |
| Мелфалан (9 мг/м2)+преднизон (60 мг/м2) | |||||
| 1-й день 2-й день 3-й день 4-й день |
— | Период отдыха | — | — | Период отдыха |
Коррекция дозы и схемы лечения при применении Миланфора совместно с мелфаланом и преднизоном
Перед началом нового цикла лечения:
- содержание тромбоцитов должно быть >70 000/мкл, а абсолютное содержание нейтрофилов (АСН) >1000/мкл;
- нeгематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня.
Таблица 3. Коррекция дозы при последующих циклах лечения.
| Токсичность | Коррекция или отсрочка дозы |
| Гематологическая токсичность в ходе предыдущего цикла: | |
| Длительная нейтропения или тромбоцитопения 4 степени, или тромбоцитопения с кровотечением | В следующем цикле дозу мелфалана следует уменьшить на 25% |
| Содержание тромбоцитов ≤ 30 000/мкл или АСН ≤ 750/мкл в день введения Миланфора (кроме 1-го дня) | Отложить введение Миланфора |
| Несколько отсрочек введения Миланфора в одном цикле (>3 раз при введении 2 раза в неделю или ≥2 раз при введении 1 раз в неделю) | Дозу Миланфора снижают на 1 ступень (с 1.3 мг/м2 до 1 мг/м2; с 1 мг/м2 до 0.7 мг/м2) |
| Heгематологическая токсичность >3 степени | Применение Миланфора откладывают до снижения негематологической токсичности до 1 степени или до исходного уровня. После этого лечение Миланфором можно возобновить в дозе, сниженной на 1 ступень (с 1.3 мг/м2 до 1 мг/м2; с 1 мг/м2 до 0.7 мг/м2). При развитии нейропатической боли и/или периферической невропатии, связанной с применением Миланфора, введение очередной дозы откладывают и/или корректируют дозу, как описано выше в таблице 1. |
Дополнительная информация о мелфалане и преднизоне приводится в материалах производителей этих препаратов.
Правила приготовления и введения препарата
Миланфор является противоопухолевым препаратом. При приготовлении и обращении с препаратом следует проявлять осторожность. Следует выполнять соответствующие правила асептики. Рекомендуется пользоваться перчатками и другой защитной одеждой для предотвращения контакта с кожей.
Содержимое флакона (10 мл) растворяют в 3.5 мл 0.9% раствора натрия хлорида.
Полученный раствор вводят путем 3-5-секундной в/в болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций.
Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0.9% раствора натрия хлорида.
Перед введением раствор должен быть визуально проверен на отсутствие механических включений и изменение цвета. Раствор бортезомиба должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя.
Лекарственное взаимодействие
В исследованиях in vitro и in vivo бортезомиб проявлял свойства слабого ингибитора изоферментов цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4.
Исходя из незначительного вклада CYP2D6 в метаболизм бортезомиба (7%), у людей с низкой активностью этого фермента не ожидается изменения общего распределения препарата.
Исследование лекарственного взаимодействия с активным ингибитором CYP3A кетоконазолом показало увеличение средних значений АUC бортезомиба в среднем на 35%. Поэтому следует тщательно наблюдать за больными, получающими одновременно бортезомиб и активный ингибитор CYP3A (кетоконазол, ритонавир).
В исследовании лекарственного взаимодействия с активным ингибитором CYP2C19 омепразолом не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба.
Исследование лекарственного взаимодействия с комбинацией мелфалан-преднизон показало увеличение средних значений АUC бортезомиба на 17%. Это изменение считается клинически не значимым.
В клинических исследованиях, у больных сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические препараты, зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии.
При применении бортезомиба в сочетании с нейротоксичными препаратами (амиодарон, противовирусные средства, изониазид, нитрофурантоин или статины) и препаратами, снижающими АД, возможно усиление периферической нейропатии и артериальной гипотонии соответственно.