Прадакса® (Pradaxa®)
Форма выпуска и состав
препарата Прадакса®
Капсулы продолговатые, размер 0, крышка — непрозрачная, светло-синего цвета, корпус — непрозрачный, белого цвета; на крышке напечатан символ компании Берингер Ингельхайм, на корпусе — «R150»; цвет надпечатки — черный; содержимое капсул — желтоватые пеллеты.
| 1 капс. | |
| дабигатрана этексилат (в форме мезилата) | 150 мг |
Вспомогательные вещества: акации камедь, винная кислота крупнозернистая, винная кислота порошок, винная кислота кристаллическая, гипромеллоза 2910, диметикон, тальк, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза).
Состав капсульной оболочки: капсула из гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) с надпечаткой черными чернилами.
Состав ГПМЦ капсул: каррагинан (E407), калия хлорид, титана диоксид (E171), индигокармин (Е132), гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), вода очищенная.
Состав чернил черных: шеллак, бутанол, изопропанол, краситель железа оксид черный (E172), вода очищенная, пропиленгликоль, этанол безводный, аммиак водный, калия гидроксид.
10 шт. — блистеры с перфорацией (1) — пачки картонныех.
10 шт. — блистеры с перфорацией (3) — пачки картонныех.
10 шт. — блистеры с перфорацией (6) — пачки картонныех.
Мультиупаковка:
10 шт. — блистеры с перфорацией (6) — пачки картонныех (3) — пленка полипропиленовая.
х допускается наличие контроля первого вскрытия
Показания препарата
Прадакса®
- профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и одним или более факторами риска, такими как перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА), возраст ≥75 лет, хроническая сердечная недостаточность (≥II функционального класса по классификации NYHA), сахарный диабет, артериальная гипертензия, сосудистое заболевание (перенесенный инфаркт миокарда, заболевание периферических артерий или атеросклеротическая бляшка в аорте);
- лечение и профилактика рецидивов острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями.
Противопоказания к применению
- известная чувствительность к дабигатрану или дабигатрану этексилату или к любому из вспомогательных веществ;
- почечная недостаточность тяжелой степени (КК <30 мл/мин);
- активное клинически значимое кровотечение;
- поражение органов в результате клинически значимого кровотечения, включая геморрагический инсульт в течение предыдущих 6 мес до начала терапии;
- наличие состояний, при которых повышен риск больших кровотечений, в т.ч. имеющиеся или недавние изъязвления ЖКТ, наличие злокачественных образований с высоким риском кровотечения, недавнее повреждение головного или спинного мозга, недавняя операция на головном или спинном мозге или офтальмологическая операция, недавнее внутричерепное кровоизлияние, наличие или подозрение на варикозно-расширенные вены пищевода, врожденные артериовенозные дефекты, сосудистые аневризмы или большие внутрипозвоночные или внутримозговые сосудистые аномалии;
- одновременное назначение любых других антикоагулянтов, в т.ч. нефракционированного гепарина, низкомолекулярных гепаринов (включая эноксапарин, далтепарину), производные гепарина (включая фондапаринукс), пероральных антикоагулянтов (включая варфарин, ривароксабан, апиксабан), за исключением случаев перехода лечения с или на препарат Прадакса® или в случае применения нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для поддержания центрального венозного или артериального катетера или при выполнении катетерной аблации при фибрилляции предсердий;
- одновременное назначение мощных ингибиторов P-гликопротеина: кетоконазола для системного применения, циклоспорина, итраконазола, такролимуса и дронедарона;
- нарушения функции печени и заболевания печени, которые могут повлиять на выживаемость;
- наличие протезированного клапана сердца при необходимости антикоагулянтной терапии;
- возраст до 18 лет (клинические данные отсутствуют).
С осторожностью
Таблица 5. Факторы риска, которые могут повышать риск кровотечения
| Фармакодинамические и фармакокинетические факторы | Возраст ≥75 лет |
| Факторы, повышающие концентрацию дабигатрана в плазме крови | Большие: — Умеренное нарушение функции почек (КК 30-50 мл/мин) — Мощные ингибиторы Р-гликопротеина (за исключением указанных в разделе «Противопоказания») (см. раздел «Лекарственное взаимодействие») — Слабые и умеренные ингибиторы Р-гликопротеина (например, амиодарон, верапамил, хинидин и тикагрелор) Малые: -Низкая масса тела (<50 кг) |
| Фармакодинамическое взаимодействие | Одновременное применение: — АСК и других ингибиторов агрегации тромбоцитов, таких как клопидогрел — НПВП — Селективных ингибиторов обратного захвата серотонина или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина — Других лекарственных препаратов, которые могут нарушать гемостаз |
| Заболевания/процедуры с особыми геморрагическими рисками | — Врожденные или приобретенные нарушения свертываемости крови — Тромбоцитопения или функциональные дефекты тромбоцитов — Недавно проведенная биопсия или перенесенная обширная травма — Бактериальный эндокардит — Эзофагит, гастрит или гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь |
Фармакологическое действие
Дабигатрана этексилат является низкомолекулярным, не обладающим фармакологической активностью предшественником активной формы дабигатрана. После приема внутрь дабигатрана этексилат быстро всасывается в ЖКТ и, путем гидролиза, катализируемого эстеразами, в печени и плазме крови превращается в дабигатран. Дабигатран является мощным конкурентным обратимым прямым ингибитором тромбина и основным активным веществом в плазме крови.
Т.к. тромбин (сериновая протеаза) в процессе коагуляции превращает фибриноген в фибрин, угнетение активности тромбина препятствует образованию тромба. Дабигатран оказывает ингибирующее воздействие на свободный тромбин, тромбин, связанный с фибриновым сгустком, и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.
В экспериментальных исследованиях на различных моделях тромбоза in vivo и ex vivo подтверждено антитромботическое действие и антикоагулянтная активность дабигатрана после в/в введения и дабигатрана этексилата — после приема внутрь.
Установлена прямая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и выраженностью антикоагулянтного эффекта. Дабигатран удлиняет АЧТВ, экариновое время свертывания (ЭВС) и тромбиновое время (ТВ).
Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) после эндопротезирования крупных суставов
Результаты клинических исследований у пациентов, перенесших ортопедические операции — эндопротезирование коленного и тазобедренного суставов — подтвердили сохранение параметров гемостаза и эквивалентность применения дабигатрана этексилата в дозах 75 мг или 110 мг через 1-4 ч после операции и последующей поддерживающей дозы 150 мг или 220 мг 1 раз/сут в течение 6-10 дней (при операции на коленном суставе) и 28-35 дней (на тазобедренном суставе) по сравнению с эноксапарином в дозе 40 мг 1 раз/сут, который применяли накануне и после операции.
Показана эквивалентность антитромботического эффекта дабигатрана этексилата при применении в дозах 150 мг или 220 мг по сравнению с эноксапарином в дозе 40 мг/сут при оценке основной конечной точки, которая включает все случаи венозных тромбоэмболий и смертность от любых причин.
Профилактика инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий
При длительном, в среднем около 20 месяцев, применении у пациентов с фибрилляцией предсердий и с умеренным или высоким риском инсульта или системных тромбоэмболий было показано, что дабигатрана этексилат в дозе 110 мг, назначенный 2 раза/сут, не уступал варфарину по эффективности предотвращения инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий; также в группе дабигатрана было отмечено снижение риска внутричерепных кровотечений и общей частоты кровотечений. Применение препарата в более высокой дозе (150 мг 2 раза/сут) достоверно снижало риск ишемического и геморрагического инсультов, сердечно-сосудистой смертности, внутричерепных кровотечений и общей частоты кровотечений, по сравнению с варфарином. Меньшая доза дабигатрана характеризовалась существенно более низким риском больших кровотечений по сравнению с варфарином.
Чистый клинический эффект оценивался путем определения комбинированной конечной точки, включавшей частоту инсульта, системных тромбоэмболий, легочных тромбоэмболий, острого инфаркта миокарда, сердечно-сосудистой смертности и больших кровотечений.
Ежегодная частота перечисленных событий у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, была ниже, чем у пациентов, получавших варфарин.
Изменения в лабораторных показателях функции печени у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, отмечались со сравнимой или меньшей частотой по сравнению с пациентами, получавшими варфарин.
Дополнительное изучение дабигатрана этексилата в наблюдательных исследованиях у пациентов с фибрилляцией предсердий свидетельствует, что показатели эффективности и безопасности препарата в клинической практике соответствуют результатам рандомизированных исследований.
Результаты проспективного рандомизированного исследования RE-CIRCUIT продемонстрировали, что выполнение катетерной аблации у пациентов с пароксизмальной или персистирующей фибрилляцией предсердий, получающих непрерывный курс дабигатрана этексилата в дозе 150 мг (1 капсула) 2 раза/сут, характеризуется меньшим риском больших кровотечений в сравнении с пациентами, у которых процедура выполнялась на фоне непрерывного курса варфарина. Различий между группами сравнения в отношении частоты комбинированной конечной точки, включающей инсульты, системные эмболии или транзиторные ишемические атаки, выявлено не было.
Результаты открытого рандомизированного исследования RE-DUAL PCI продемонстрировали, что применение дабигатрана этексилата в дозе 150 мг 2 раза в сутки, либо в дозе 110 мг 2 раза в сутки в комбинации с клопидогрелом или тикагрелором у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших чрескожное коронарное вмешательство со стентированием, характеризуется меньшим риском развития первичной конечной точки (большие и клинически значимые кровотечения по классификации ISTH) в сравнении с комбинированной терапией, включающей в себя варфарин в сочетании с клопидогрелом или тикагрелором и АСК. При этом в отношении комбинированной конечной точки эффективности, включавшей в себя смерть, тромбоэмболические события (инфаркт миокарда, инсульт или системные эмболии), либо незапланированную реваскуляризацию, объединенная группа пациентов, получавших дабигатрана этексилат (обе дозы препарата) в комбинации с клопидогрелом или тикагрелором, не уступала по эффективности группе пациентов, получавших комбинированную терапию варфарином в сочетании с клопидогрелом или тикагрелором и АСК.
Профилактика тромбоэмболий у пациентов с протезированными клапанами сердца
В ходе клинических исследований фазы II применения дабигатрана и варфарина у пациентов, перенесших операцию по замене клапана сердца механическим протезом (недавно проведенные операции и операции, проведенные более 3 месяцев назад), было выявлено повышение частоты тромбоэмболий и общего числа кровотечений (преимущественно за счет малых кровотечений) у пациентов, получавших дабигатрана этексилат. В раннем послеоперационном периоде большие кровотечения в основном характеризовались геморрагическим выпотом в перикард, особенно у пациентов, которым дабигатрана этексилат был назначен в раннем периоде (на 3 день) после хирургической замены клапанов сердца
Лечение острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями
Результаты клинических исследований у пациентов с наличием острого ТГВ и/или ТЭЛА, которые первоначально получали парентеральную терапию в течение, как минимум, 5 дней, подтвердили, что дабигатрана этексилат в дозе 150 мг, применяемый 2 раза/сут, не уступал варфарину по эффективности в отношении снижения частоты рецидивирующего симптоматического ТГВ и/или ТЭЛА и случаев смерти, обусловленных этими заболеваниями, на протяжении 6-месячного периода лечения. У пациентов, получавших дабигатрана этексилат, кровотечения отмечались значительно реже, чем у пациентов, получавших варфарин.
Частота развития инфаркта миокарда во всех проводимых исследованиях при ВТЭ во всех лечебных группах была низкой.
Показатели функции печени. В исследованиях с применением активных препаратов сравнения возможные изменения показателей функции печени возникали у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, со сравнимой или меньшей частотой, чем у пациентов, получавших варфарин. В исследовании с плацебо существенного различия в отношении изменений показателей функции печени, возможно имеющих клиническое значение, между группами с применением дабигатрана этексилата и плацебо не отмечалось.
Профилактика рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями
Результаты клинического исследования у пациентов с рецидивирующим ТГВ и ТЭЛА, уже получавших в течение от 3 до 12 месяцев антикоагулянтную терапию и нуждавшихся в ее продолжении, подтвердили, что лечение дабигатрана этексилатом в дозе 150 мг 2 раза/сут не уступало лечебному эффекту варфарина (р=0.0135). У пациентов, получавших дабигатрана этексилат, кровотечения отмечались значительно реже, чем у пациентов, получавших варфарин.
В исследовании сравнения дабигатрана этексилата с плацебо у пациентов, уже получавших в течение от 6 до 18 месяцев антагонисты витамина К, было установлено, что дабигатран превосходил плацебо в отношении профилактики рецидивирующего симптоматического ТГВ/ТЭЛА, включая случаи смерти от неустановленной причины; снижение риска за период лечения составило 92% (р<0.0001).
Частота развития инфаркта миокарда во всех проводимых исследованиях при ВТЭ во всех лечебных группах была низкой.
Показатели функции печени. В исследованиях с применением активных препаратов сравнения возможные изменения показателей функции печени возникали у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, со сравнимой или меньшей частотой, чем у пациентов, получавших варфарин. В исследовании с плацебо существенного различия в отношении изменений показателей функции печени, возможно имеющих клиническое значение, между группами с применением дабигатрана этексилата и плацебо не отмечалось.
Побочное действие
Побочные эффекты, выявленные при применении препарата:
- с целью профилактики ВТЭ после ортопедических операций;
- для профилактики инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий;
- для лечения острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями;
- для профилактики рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями.
Классификация побочных реакций по частоте развития (количество зарегистрированных случаев/количество пациентов): очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (побочные эффекты не могут быть оценены на основании имеющихся данных), не применимо (побочный эффект не выявлен при применении по данному показанию).
Таблица 4.
| Системно-органный класс/Побочный эффект | Частота возникновения | |
| Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и одним или более факторами риска | Лечение и профилактика рецидивов острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями | |
| Со стороны системы кроветворения | ||
| анемия | часто | нечасто |
| снижение уровня гемоглобина | нечасто | неизвестно |
| тромбоцитопения | нечасто | редко |
| снижение гематокрита | редко | неизвестно |
| Со стороны иммунной системы | ||
| Реакции гиперчувствительности | нечасто | нечасто |
| кожная сыпь | нечасто | нечасто |
| кожный зуд | нечасто | нечасто |
| анафилактические реакции | редко | редко |
| ангионевротический отек | редко | редко |
| крапивница | редко | редко |
| бронхоспазм | неизвестно | неизвестно |
| Со стороны нервной системы | ||
| внутричерепное кровотечение | нечасто | редко |
| Со стороны сосудов | ||
| гематома | нечасто | нечасто |
| кровотечение | нечасто | нечасто |
| Со стороны дыхательной системы | ||
| носовое кровотечение | часто | часто |
| кровохарканье | нечасто | нечасто |
| Со стороны пищеварительной системы | ||
| желудочно-кишечные кровотечения | часто | часто |
| боль в животе | часто | нечасто |
| диарея | часто | нечасто |
| диспепсия | часто | часто |
| тошнота | часто | нечасто |
| ректальные кровотечения | нечасто | часто |
| геморроидальные кровотечения | нечасто | нечасто |
| изъязвление слизистой оболочки ЖКТ | нечасто | нечасто |
| гастроэзофагит | нечасто | нечасто |
| гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь | нечасто | нечасто |
| рвота | нечасто | нечасто |
| дисфагия | нечасто | редко |
| Со стороны гепатобилиарной системы | ||
| нарушение функции печени | нечасто | нечасто |
| повышение активности АЛТ | нечасто | нечасто |
| повышение активности АСТ | нечасто | нечасто |
| повышение активности печеночных трансаминаз | редко | нечасто |
| гипербилирубинемия | редко | неизвестно |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | ||
| кожный геморрагический синдром | часто | часто |
| Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани | ||
| гемартроз | редко | нечасто |
| Со стороны мочевыделительной системы | ||
| урогенитальные кровотечения, в т.ч. гематурия | часто | часто |
| Общие реакции | ||
| кровотечения из места инъекции | редко | редко |
| кровотечения из места введения катетера | редко | редко |
| Повреждения, токсичность и осложнения от процедур | ||
| посттравматическое кровотечение | редко | нечасто |
| кровотечения из места операционного доступа | редко | редко |
Режим дозирования
Капсулы следует принимать внутрь, 1 или 2 раза/сут, независимо от времени приема пищи, запивая стаканом воды для облегчения прохождения препарата в желудок. Не следует вскрывать капсулу.
Для изъятия капсул из блистера:
- оторвать один индивидуальный блистер от блистер-упаковки по линии перфорации;
- вынуть капсулу из блистера, отслаивая фольгу;
- не выдавливать капсулы через фольгу.
Препарат назначают взрослым.
Препарат Прадакса® выпускается в капсулах 75 мг, 110 мг и 150 мг.
Таблица 2. Рекомендуемые дозы
| Рекомендуемая доза | |
| Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и одним или более факторами риска | Суточная доза 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 раза/сут). В некоторых клинических ситуациях может быть рассмотрено использование сниженной дозы — 220 мг (1 капсула по 110 мг 2 раза/сут) — см. таблицу 3 ниже и раздел «Применение в особых группах пациентов». |
| Лечение и профилактика рецидивов острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями | Суточная доза 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 раза/сут) после парентерального лечения антикоагулянтом, проводящегося в течение, как минимум, 5 дней. В некоторых клинических ситуациях может быть рассмотрено использование сниженной дозы — 220 мг (1 капсула по 110 мг 2 раза/сут) — см. таблицу 3 ниже и раздел «Применение в особых группах пациентов». |
| Рекомендовано снижение дозы | |
| Пациенты старше 80 лет | Суточная доза 220 мг (1 капсула по 110 мг 2 раза/сут) |
| Пациенты, получающие верапамил | |
| Снижение дозы по усмотрению врача | |
| Пациенты 75-80 лет | Суточная доза 300 мг или 220 мг должна выбираться на основе индивидуальной оценки риска тромбоэмболии и риска кровотечения |
| Пациенты с умеренным нарушением функции почек (КК 30-50 мл/мин) | |
| Пациенты с эзофагитом, гастритом или гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью | |
| Другие пациенты с повышенным риском кровотечения | |
Для показания лечение и профилактика рецидивов острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями — рекомендация по использованию дозы препарата 220 мг (1 капсула по 110 мг 2 раза/сут) основана на фармакокинетических и фармакодинамических данных, данные клинических исследований отсутствуют.
Оценка функции почек до и во время терапии препаратом Прадакса®
Для всех пациентов, особенно у пожилых (>75 лет), поскольку почечная недостаточность может быть частой в этой возрастной группе:
- перед терапией, во избежание назначения препарата пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (КК <30 мл/мин), необходимо предварительно оценить КК;
- функцию почек следует оценивать в процессе лечения, когда возникает подозрение о возможном снижении или ухудшении функции почек (например, при гиповолемии, дегидратации, одновременном применении определенных лекарственных препаратов).
Дополнительные требования для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью и у пациентов старше 75 лет. При терапии препаратом Прадакса® функцию почек следует оценивать как минимум 1 раз в год или чаще, в зависимости от клинической ситуации, когда возникает подозрение о возможном снижении или ухудшении функции почек (например, при гиповолемии, дегидратации, одновременном применении определенных лекарственных препаратов).
В качестве метода оценки функции почек используется расчет КК по формуле Кокрофта-Голта (Cockroft-Gault method).
Длительность применения
Длительность применения препарата Прадакса® для профилактики инсульта при ФП, ТГВ и ТЭЛА приведена в таблице 3.
Таблица 3. Длительность применения для профилактики инсульта при ФП и ТГВ/ТЭЛА
| Показание | Длительность применения |
| Профилактика инсульта при ФП | Терапия должна продолжаться пожизненно. |
| ТГВ/ТЭЛА | Продолжительность терапии должна быть определена индивидуально после тщательной оценки эффективности лечения и риска кровотечения (см. раздел «Особые указания»). Короткая продолжительность терапии (по крайней мере 3 месяца) должна рассматриваться при наличии транзиторных факторов риска (например, недавняя операция, травма, иммобилизация), а более длительная продолжительность терапии — при наличии постоянных факторов риска или при идиопатическом ТГВ или ТЭЛА |
Пропущенная доза
Пропущенную дозу препарата Прадакса® можно принять в том случае, если до приема очередной дозы препарата остается 6 ч и более; если срок составил менее 6 ч, пропущенную дозу принимать не следует. В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата.
Отмена препарата Прадакса®
Лечение препаратом Прадакса® не должно быть прекращено без медицинской консультации. Пациенты должны быть проинструктированы обращаться к лечащему врачу, если у них развиваются желудочно-кишечные симптомы, такие как диспепсия.
Изменение антикоагулянтной терапии
Переход от применения препарата Прадакса® к парентеральному применению антикоагулянтов. Парентеральное применение антикоагулянтов следует начинать через 12 ч после приема последней дозы препарата Прадакса® (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»).
Переход от парентерального применения антикоагулянтов к применению препарата Прадакса®. Первая доза препарата Прадакса® назначается вместо отменяемого антикоагулянта в интервале 0-2 ч перед временем введения его очередной дозы или одновременно с прекращением в случае непрерывного введения (например, в/в введения нефракционированного гепарина, НФГ).
Переход от применения препарата Прадакса® к применению антагонистов витамина К. При КК≥ 50 мл/мин прием антагонистов витамина К может быть начат за 3 дня, а при КК ≥30-<50 мл/мин — за 2 дня до отмены препарата Прадакса®. Поскольку препарат Прадакса® может влиять на МНО, МНО будет лучше отражать эффект антагонистов витамина К только спустя не менее 2 дней после отмены препарата Прадакса®. До этого значения МНО должны быть интерпретированы с осторожностью
Переход от применения антагонистов витамина К к применению препарата Прадакса®. Применение антагонистов витамина К прекращают, применение препарата Прадакса® возможно при МНО <2.0.
Кардиоверсия
Проведение плановой или экстренной кардиоверсии не требует отмены терапии препаратом Прадакса®.
Катетерная аблация при фибрилляции предсердий
Катетерная аблация может быть проведена у пациентов, применяющих препарат Прадакса® по 150 мг (1 капсула) 2 раза/сут. Выполнение катетерной аблации не требует перерыва в приеме препарата Прадакса®.
Чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ) со стентированием коронарных артерий
У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, которым выполнено ЧКВ со стентированием коронарных артерий, дабигатрана этексилат может применяться в комбинации с антитромбоцитарными препаратами. Лечение дабигатрана этексилатом может быть начато после достижения гемостаза.
Применение в особых группах пациентов
Применение у пожилых пациентов. Принципы выбора дозы препарата у пожилых пациентов указаны в таблице 2.
Применение у пациентов с повышенным риском кровотечений. Пациентам с повышенным риском кровотечения показано тщательное клиническое наблюдение (на предмет выявления признаков кровотечений или анемии). Решение о выборе дозы препарата принимается по усмотрению врача на основании оценки потенциальной пользы и риска для пациентов (см. таблицу 2). Оценка параметров коагуляции (см. раздел «Особые указания») может помочь выявить пациентов с повышенным риском кровотечения, вызванным чрезмерным воздействием дабигатрана. Если у пациентов с высоким риском кровотечения выявлено чрезмерное воздействие дабигатрана, рекомендуется уменьшить дозу до 220 мг (1 капсула по 110 мг 2 раза/сут). Когда возникает клинически значимое кровотечение, лечение следует прервать
У пациентов с гастритом, эзофагитом или гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью может быть рассмотрено снижение дозы из-за повышенного риска желудочно-кишечного кровотечения (см. таблицу 2 и раздел «Особые указания»).
Нарушение функции почек. Терапия препаратом Прадакса® у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) противопоказана.
Коррекции дозы не требуется у пациентов с легким нарушением функции почек (КК 50-<80 мл/мин). Для пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30-50 мл/мин) рекомендуемая доза препарата Прадакса® также составляет 300 мг (1 капсула по 150 мг 2 раза/сут). Тем не менее, для пациентов с высоким риском кровотечения может быть рассмотрена возможность снижения дозы препарата Прадакса® до 220 мг (1 капсула по 110 мг 2 раза/сут). У пациентов с нарушением функции почек рекомендуется тщательное клиническое наблюдение.
Одновременное применение препарата Прадакса® с активными ингибиторами Р-гликопротеина (такими как амиодарон, хинидин, верапамил). При одновременном применении амиодарона или хинидина коррекции дозы не требуется. Снижение дозы рекомендуется для пациентов, которые одновременно получают верапамил (см. Таблицу 2 и разделы «Особые указания», «Лекарственное взаимодействие»). В этой ситуации препарат Прадакса® и верапамил следует принимать одновременно.
Влияние массы тела. В соответствии с фармакокинетическими и клиническими данными коррекции дозы не требуется. Однако за пациентами с массой тела менее 50 кг рекомендуется клиническое наблюдение.
Применение у детей. У пациентов в возрасте до 18 лет эффективность и безопасность препарата Прадакса® не изучались, поэтому применение у детей не рекомендуется.
Лекарственное взаимодействие
Взаимодействие с белками-переносчиками
Дабигатрана этексилат является субстратом эффлюксного белка-переносчика Р-гликопротеина. Ожидается, что одновременное назначение ингибиторов Р-гликопротеина приводит к повышению концентраций дабигатрана в плазме крови.
Если не указано иное, при одновременном применении дабигатрана и мощных ингибиторов Р-гликопротеина необходимо тщательное клиническое наблюдение (в отношении признаков кровотечения или анемии). При одновременном применении дабигатрана с некоторыми ингибиторами Р-гликопротеина может потребоваться снижение дозы.
Таблица 8. Взаимодействие с белками-переносчиками
| Ингибиторы Р-гликопротеина | |
| Одновременное применение противопоказано | |
| Кетоконазол | Кетоконазол увеличивал общие значения AUC0-∞ и Cmax дабигатрана в 2.38 раза и в 2.35 раза соответственно, после однократного приема внутрь дозы 400 мг, и в 2.53 раза и 2.49 раза соответственно, после многократного приема внутрь кетоконазола в дозе 400 мг 1 раз/сут. |
| Дронедарон | При одновременном применении дабигатрана этексилата и дронедарона общие значения AUC0-∞ и Cmax дабигатрана увеличивались примерно в 2.4 раза и 2.3 раза соответственно, после многократного приема 400 мг дронедарона 2 раза/сут, и примерно в 2.1 раза и 1.9 раза соответственно, после однократного приема в дозе 400 мг. |
| Итраконазол, циклоспорин | На основании результатов исследований in vitro можно ожидать эффект, сходный с кетоконазолом. |
| Одновременное применение не рекомендуется | |
| Такролимус | В исследованиях in vitro обнаружено, что такролимус имеет такой же уровень ингибирующего эффекта на Р-гликопротеин, как итраконазол и циклоспорин. Применение дабигатрана этексилата вместе с такролимусом не было изучено в клинических исследованиях. Однако ограниченные клинические данные о применении вместе с другим субстратом Р-гликопротеина (эверолимусом) позволяют предположить, что ингибирование Р-гликопротеина такролимусом слабее, чем при применении мощных ингибиторов Р-гликопротеина. |
| Следует соблюдать осторожность в случае одновременного применения | |
| Верапамил | При одновременном применении дабигатрана этексилата (150 мг) и верапамила для приема внутрь Cmax и AUC дабигатрана увеличивались, но степень этого увеличения различалась в зависимости от времени приема и лекарственной формы верапамила. Максимальное увеличение экспозиции дабигатрана наблюдалось при приеме первой дозы лекарственной формы верапамила с немедленным высвобождением за один час до приема дабигатрана этексилата (увеличение Cmax примерно в 2.8 раза и увеличение AUC примерно в 2.5 раза). Эффект постепенно уменьшался при приеме лекарственной формы верапамила с длительным высвобождением (увеличение Cmax примерно в 1.9 раза и увеличение AUC примерно в 1.7 раза) или при приеме многократных доз верапамила (увеличение Cmax примерно в 1.6 раза и увеличение AUC примерно в 1.5 раза). Не наблюдалось значимого взаимодействия при приеме верапамила через 2 ч после приема дабигатрана этексилата (увеличение Cmax примерно в 1.1 раза и увеличение AUC примерно в 1.2 раза). Это объясняется полным всасыванием дабигатрана через 2 ч. |
| Амиодарон | При одновременном применении препарата Прадакса® с однократной пероральной дозой 600 мг амиодарона степень и скорость всасывания амиодарона и его активного метаболита дезэтиламиодарона существенно не изменялись. Значения AUC и Cmax дабигатрана возрастали примерно в 1.6 раза и 1.5 раза соответственно. Учитывая длительный T1/2 амиодарона, возможность взаимодействия может сохраняться в течение несколько недель после отмены амиодарона. |
| Хинидин | Хинидин назначали в дозе 200 мг каждые 2 ч до достижения общей дозы 1000 мг. Дабигатрана этексилат назначали 2 раза/сут в течение 3 дней подряд, на 3-й день — с хинидином или без хинидина. Значения AUCt, ss и Cmax, ss дабигатрана увеличивались в среднем в 1.53 раза и 1.56 раза соответственно, при одновременном применении с хинидином. |
| Кларитромицин | При одновременном применении кларитромицина (500 мг 2 раза/сут) с дабигатрана этексилатом у здоровых добровольцев наблюдалось увеличение AUC примерно в 1.19 раза и увеличение Cmax примерно в 1.15 раза. |
| Тикагрелор | При одновременном применении однократной дозы 75 мг дабигатрана этексилата с нагрузочной дозой 180 мг тикагрелора значения AUC и Cmax дабигатрана увеличивались в 1.73 раза и 1.95 раза соответственно. После многократного приема тикагрелора в дозе 90 мг 2 раза/сут увеличение экспозиции дабигатрана составляло 1.56 раза и 1.46 раза для Cmax и AUC соответственно. Одновременное назначение нагрузочной дозы 180 мг тикагрелора и 110 мг дабигатрана этексилата (в равновесном состоянии) увеличивало значения AUCt, ss и Cmax, ss дабигатрана в 1.49 раза и 1.65 раза соответственно, по сравнению с приемом одного дабигатрана этексилата. При назначении нагрузочной дозы 180 мг тикагрелора через 2 ч после приема 110 мг дабигатрана этексилата (в равновесном состоянии) степень увеличения AUCt, ss и Cmax, ss дабигатрана снижалась до 1.27 раза и 1.23 раза соответственно, по сравнению с приемом одного дабигатрана этексилата. Такой раздельный прием рекомендуется для начала терапии тикагрелором с нагрузочной дозы Одновременное назначение 90 мг тикагрелора 2 раза/сут (поддерживающая доза) с 110 мг дабигатрана этексилата увеличивало скорректированные значения AUCt, ss и Cmax, ss дабигатрана в 1.26 раза и 1.29 раза соответственно, по сравнению с приемом только дабигатрана этексилата |
| Позаконазол | Позаконазол также в определенной степени ингибирует Р-гликопротеин, но он не был изучен в клинических исследованиях. Следует соблюдать осторожность, когда препарат Прадакса® назначается одновременно с позаконазолом. |
| Индукторы P-гликопротеина | |
| Следует избегать одновременного применения | |
| Например, рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), карбамазепин или фенитоин | Ожидается, что одновременное назначение приводит к снижению концентраций дабигатрана. Предварительный прием индуктора Р-гликопротеина рифампицина в дозе 600 мг 1 раз/сут в течение 7 дней уменьшал максимальную и общую экспозицию дабигатрана и общий уровень воздействия на 65.5% и 67% соответственно. Индуцирующий эффект уменьшался, что приводило к экспозиции дабигатрана, близкой к референсному значению, к 7-му дню после прекращения лечения рифампицином. Дальнейшего увеличения биодоступности еще через 7 дней не наблюдалось. |
| Ингибиторы протеазы, такие как ритонавир | |
| Одновременное применение не рекомендуется | |
| Например, ритонавир и его комбинации с другими ингибиторами протеазы | Эти препараты влияют на Р-гликопротеин (либо в качестве ингибитора, либо в качестве индуктора). Они не изучались и поэтому не рекомендуются для одновременного назначения с препаратом Прадакса®. |
| Субстрат P-гликопротеина | |
| Дигоксин | В ходе исследования, проведенного с участием 24 здоровых добровольцев, при одновременном применении препарата Прадакса® и дигоксина не наблюдалось никаких изменений экспозиции дигоксина и клинически значимых изменений в экспозиции дабигатрана. |
Антикоагулянты и лекарственные средства, которые ингибируют агрегацию тромбоцитов
Лекарственные средства, терапия которыми не исследовалась или опыт применения которых ограничен, и которые могут повысить риск кровотечений при одновременном применении с препаратом Прадакса®: антикоагулянты, такие как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (НМГ) и производные гепарина (фондапаринукс, дезирудин), тромболитические лекарственные препараты и антагонисты витамина К, ривароксабан или другие пероральные антикоагулянты (см. раздел «Противопоказания»), а также лекарственные средства, которые ингибируют агрегацию тромбоцитов, такие как антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, тиклопидин, прасугрел, тикагрелор, декстран и сульфинпиразон (см. раздел «Особые указания»).
На основании данных, собранных в исследовании III фазы RE-LY, было отмечено, что сопутствующее использование других пероральных или парентеральных антикоагулянтов увеличивает частоту больших кровотечений при лечении как дабигатрана этексилатом, так и варфарином приблизительно в 2.5 раза, главным образом, при переводе с одного антикоагулянта на другой (см. раздел «Противопоказания»). Кроме того, сопутствующее применение антиагрегантов, АСК или клопидогрела приблизительно удваивало частоту больших кровотечений при лечении как дабигатрана этексилатом, так и варфарином (см. раздел «Особые указания»).
НФГ можно применять в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера (см. раздел «Противопоказания»).
Таблица 9. Взаимодействия с антикоагулянтами и лекарственными средствами, которые ингибируют агрегацию тромбоцитов
| НПВП | Показано, что применение НПВП для кратковременной анальгезии не было связано с повышением риска кровотечения при одновременном применении с дабигатрана этексилатом. При длительном применении в ходе исследования RE-LY НПВП повышали риск кровотечения приблизительно на 50% для дабигатрана этексилата и варфарина. |
| Клопидогрел | У здоровых молодых добровольцев мужского пола одновременное назначение дабигатрана этексилата и клопидогрела не вызывало дополнительного увеличения времени капиллярного кровотечения по сравнению с монотерапией клопидогрелом. К тому же значения AUCt, ss и Cmax, ss дабигатрана и показатели коагуляции, использующиеся для оценки влияния дабигатрана или показатели влияния клопидогрела на подавление агрегации тромбоцитов, оставались неизменными при сравнении комбинированной терапии и соответствующей монотерапии. При приеме нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг или 600 мг значения AUCt, ss и Cmax, ss дабигатрана увеличивались примерно на 30-40% (см. раздел «Особые указания»). |
| АСК | Одновременное применение с дабигатрана этексилатом в дозе 150 мг 2 раза/сут может повысить риск любых кровотечений с 12% до 18% и 24% при дозах АСК 81 мг и 325 мг соответственно (см. раздел «Особые указания»). |
| НМГ | Одновременное применение НМГ, таких как эноксапарин, и дабигатрана этексилата, специально не исследовалось. После перевода с трехдневной терапии эноксапарином 40 мг 1 раз/сут п/к, через 24 ч после введения последней дозы эноксапарина экспозиция дабигатрана был несколько ниже, чем после применения только дабигатрана этексилата (однократная доза 220 мг). Наблюдалось повышение анти-FXa/FIIa активности после применения дабигатрана этексилата с предварительным назначением эноксапарина по сравнению с анти-FXa/FIIa активностью при лечении только дабигатрана этексилатом. Считается, что это обусловлено остаточным эффектом лечения эноксапарином и не является клинически значимым. Предварительное назначение эноксапарина существенно не влияло на другие антикоагуляционные показатели дабигатрана/ |
Другое взаимодействие
Таблица 10. Другое взаимодействие
| Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) | |
| СИОЗС, СИОЗСН | СИОЗС и СИОЗСН повышали риск кровотечения в исследовании RE-LY во всех группах лечения. |
| Вещества, влияющие на рН желудочного содержимого | |
| Пантопразол | При одновременном применении препарата Прадакса® с пантопразолом наблюдалось уменьшение AUC дабигатрана приблизительно на 30%. В клинических исследованиях пантопразол и другие ингибиторы протонового насоса (ИПН) назначались одновременно с препаратом Прадакса®, и одновременное применение ИПН не снижало эффективности препарата Прадакса®. |
| Ранитидин | Одновременное применение ранитидина с препаратом Прадакса® не оказывало клинически значимого влияния на степень всасывания дабигатрана. |
Взаимодействие, связанное с метаболическим профилем дабигатрана этексилата и дабигатрана
Дабигатрана этексилат и дабигатран не метаболизируются системой цитохрома Р450 и не оказывают in vitro никакого влияния на ферменты цитохрома Р450. Поэтому взаимодействие дабигатрана с соответствующими лекарственными средствами не ожидается.