Топсавер (Topsaver)
Форма выпуска и состав
препарата Топсавер
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с маркировкой «ТО» на одной стороне и «25» — на другой.
| 1 таб. | |
| топирамат | 25 мг |
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 23 мг, крахмал прежелатинизированный — 7.2 мг, крахмал частично прежелатинизированный — 0.8 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 20.08 мг, карбоксиметилкрахмал натрия — 2.4 мг, магния стеарат — 0.8 мг.
Состав оболочки: гипромеллоза — 1.272 мг, полисорбат 80 — 0.06 мг, тальк — 0.78 мг, титана диоксид (Е171) — 0.288 мг.
14 шт. — блистеры (2) — пачки картонные.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, круглые, двояковыпуклые, с маркировкой «ТО» на одной стороне и «100» — на другой.
| 1 таб. | |
| топирамат | 100 мг |
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 92 мг, крахмал прежелатинизированный — 28.8 мг, крахмал частично прежелатинизированный — 3.2 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 83.2 мг, карбоксиметилкрахмал натрия — 9.6 мг, магния стеарат — 3.2 мг.
Состав оболочки: гипромеллоза — 5.088 мг, полисорбат 80 — 0.240 мг, тальк — 3.120 мг, титана диоксид (Е171) — 0.922 мг, железа оксид желтый (Е172) — 0.230 мг.
14 шт. — блистеры (2) — пачки картонные.
Показания препарата
Топсавер
- монотерапия эпилепсии у детей с 7 лет и взрослых (в т.ч. у пациентов с впервые установленной эпилепсией);
- вспомогательная терапия у детей с 3 лет и взрослых при недостаточной эффективности ПЭП первого выбора при парциальных или генерализованных тонико-клонических припадках, а также при припадках на фоне синдрома Леннокса-Гасто.
Противопоказания к применению
- детский возраст до 3 лет;
- беременность;
- период лактации (грудного вскармливания);
- повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.
С осторожностью следует назначать препарат при почечной или печеночной недостаточности, нефроуролитиазе (в т.ч. в анамнезе), гиперкальциурии.
Фармакологическое действие
Противоэпилептический препарат. Топирамат относится к сульфат-замещенным моносахаридам. Блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Повышает активность GABA в отношении некоторых подтипов GABA-рецепторов. Препятствует активации каинатом чувствительности подтипа каинат/АМПК (альфа-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота) рецепторов к глутамату, не влияя на активность NMDA в отношении NMDA-рецепторов. Указанные эффекты дозозависимы. Кроме того, топирамат ингибирует активность некоторых изоферментов карбоангидразы. Этот эффект значительно слабее, чем у ингибитора карбоангидразы ацетазоламида и не является основным компонентом противоэпилептической активности топирамата.
Побочное действие
Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/00, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), включая единичные случаи.
Инфекции: очень редко — назофарингит.
Со стороны системы кроветворения: часто — анемия; нечасто — лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, тромбоцитопения, у детей — эозинофилия; очень редко — нейтропения.
Со стороны нервной системы: очень часто — сонливость, головокружение, парестезии, у детей — апатия, нарушение внимания; часто — нарушение координации, нистагм, вялость, нарушение памяти, нарушение концентрации внимания, тремор, амнезия, гипестезия, извращение вкусовых ощущений, нарушение мышления, нарушение речи, когнитивные расстройства, апатия, психические нарушения, психомоторные нарушения, судороги, интенционный тремор, седативное действие; нечасто — утрата вкусовой чувствительности, потеря обоняния, афазия, ощущение жжения (преимущественно на лице и в конечностях), мозжечковый синдром, неловкость движений, постуральное головокружение, усиленное слюноотделение, дизестезия, дисграфия, дискинезия, дисфазия, мурашки по телу, гипогевзия, гипокинезия, периферическая невропатия, паросмия, предобморочные состояния, повторяющаяся речь, нарушение осязания, ступор, обмороки, у детей — психомоторная гиперактивность; редко — апраксия, гиперестезия, гипосмия, аносмия, эссенциальный тремор, акинезия, отсутствие реакции на раздражители, у детей — нарушение циркадного ритма сна.
Психические нарушения: очень часто — депрессия, часто — замедленное мышление, спутанность сознания, бессонница, возбуждение, беспокойство, раздражительность, дезориентация, эмоциональная лабильность, гневливость, эректильная дисфункция, у детей — аномальное поведение, агрессивные реакции; нечасто — сексуальная дисфункция, нарушение полового возбуждения, дисфемия, ранние пробуждения по утрам, эйфорическое настроение, слуховые и зрительные галлюцинации, гипоманиакальные состояния, снижение либидо, панические атаки, параноидальные состояния, персеверация мышления, нарушение навыков чтения, беспокойство, нарушения сна, суицидальные мысли, суицидальные попытки, плаксивость; редко — мании, аноргазмия, чувство безысходности, снижение ощущений при оргазме, у детей — апатия, плач.
Со стороны органа зрения: часто — расплывчатость зрения, диплопия, нарушение зрения; нечасто — нарушение аккомодации, амблиопия, блефароспазм, миопия, фотопсия, пресбиопия, скотома, в т.ч. мерцательная, уменьшение остроты зрения; редко — односторонняя слепота, преходящая слепота, сухость слизистой оболочки глаз, повышенное слезотечение, мидриаз, ночная слепота; очень редко — закрытоугольная глаукома, нарушение движения глазных яблок, макулопатия, отек век, конъюнктивальный отек.
Со стороны органа слуха: часто — боль в ушах, звон в ушах, у детей — вертиго; нечасто — глухота, в т.ч. нейросенсорная и односторонняя, дискомфорт в ушах, нарушение слуха.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — брадикардия, ощущение сердцебиения, приливы крови, ортостатическая гипотензия; редко — феномен Рейно.
Со стороны дыхательной системы: часто — одышка, заложенность носа, носовое кровотечение, у детей — ринорея; нечасто — хрипота, одышка при физической нагрузке, гиперсекреция в околоносовых пазухах.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, диарея; часто — снижение аппетита, анорексия, запор, боль в верхней части живота, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, дискомфорт в животе, парестезии в ротовой полости, гастрит, у детей — рвота; нечасто — панкреатит, метеоризм, гастроэзофагеальный рефлюкс, боль в нижней части живота, гипестезия в ротовой полости, кровоточивость десен, неприятный запах изо рта, метеоризм, глоссодиния, боль в ротовой полости, полидипсия, повышение аппетита, гиперсекреция слюнных желез, дискомфорт в эпигастральной области.
Со стороны костно-мышечной системы: часто — миалгия, мышечные спазмы, мышечные судороги, мышечная слабость, артралгия, костно-мышечная боль в области грудной клетки; нечасто — костно-мышечная скованность, боль в боку, мышечная слабость, мышечная усталость; редко — припухлость суставов, дискомфорт в конечностях, дискомфорт в поясничной области.
Со стороны мочевыделительной системы: часто — нефролитиаз, дизурия, поллакиурия; нечасто — конкременты в моче, гематурия, недержание мочи, частые позывы к мочеиспусканию, почечная колика, боли в области почек; редко — конкременты мочеточников, почечноканальцевый ацидоз.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — кожная сыпь, алопеция, кожный зуд; нечасто — ангидроз, олигогидроз (в основном у детей), гипестезия кожи лица, эритема, генерализованный зуд, макулярная сыпь, нарушение пигментации кожи, высыпания, отек лица; редко — многоформная эритема, параорбитальный отек, неприятный запах кожи, синдром Стивенса-Джонсона; очень редко — генерализованный отек; в единичных случаях — токсический эпидермальный некролиз.
Аллергические реакции: нечасто — крапивница, аллергический дерматит.
Со стороны обмена веществ: очень часто — уменьшение массы тела; нечасто — уменьшение содержания бикарбонатов в крови, кристаллурия, метаболический ацидоз, у детей — гипокалиемия, гиперхлоремический ацидоз; очень редко — увеличение массы тела.
Прочие: очень часто — усталость; часто — астения, у детей — повышение температуры тела; нечасто — похолодание конечностей; очень редко — гриппоподобные заболевания.
Режим дозирования
Препарат назначают внутрь. Таблетку проглатывают целиком, не разжевывая, принимают независимо от приема пищи. Для оптимального контроля припадков рекомендуется начинать лечение с низких доз с последующим увеличением до эффективной дозы.
В составе комплексной терапии
Для взрослых минимальная эффективная доза составляет 200 мг/сут. Обычная суточная доза — 200-400 мг (в 2 приема). Максимальная суточная доза — 1.6 г. Лечение начинают с 25-50 мг ежедневно на ночь в течение 1 недели. Затем дозу повышают на 25-50 мг/сут в течение 1-2 недель, с кратностью приема 2 раза/сут. При непереносимости такого режима дозирования дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы. Дозу и кратность приема подбирают в зависимости от клинического эффекта.
Для детей старше 3 лет рекомендуемая суточная доза составляет 5-9 мг/кг массы тела, разделенная на 2 приема. Лечение начинают с дозы 25 мг на ночь в течение 1 недели. Затем дозу повышают на 1 -3 мг/кг/сут в течение 1-2 недель, с кратностью приема 2 раза/сут, до достижения оптимального клинического эффекта.
Монотерапия
У взрослых лечение начинают с 25 мг на ночь в течение 1 недели. Затем дозу повышают на 25-50 мг/сут в течение 1-2 недель, с кратностью приема 2 раза/сут. При непереносимости такого режима дозирования дозу повышают на меньшую величину или принимают через большие интервалы. Дозу и кратность приема подбирают в зависимости от клинического эффекта. Рекомендуемая начальная доза топирамата для монотерапии у взрослых с впервые установленной эпилепсией составляет 100 мг/сут, максимальная рекомендуемая доза — 500 мг/сут. Эти дозы рекомендованы для всех взрослых, включая пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек.
У детей в возрасте 7 лет и старше лечение начинают с дозы 0.5-1 мг/кг массы тела на ночь в течение 1 недели. Затем дозу повышают на 0.5-1 мг/кг/сут в течение 1-2 недель, кратность приема — 2 раза/сут. При непереносимости такого режима дозирования дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы. Дозу и кратность приема подбирают в зависимости от клинического эффекта. Рекомендуемый диапазон доз 3-6 мг/кг массы тела. Детям с недавно установленными парциальными припадками можно назначать до 500 мг/сут.
Лекарственное взаимодействие
Влияние топирамата на другие ПЭП
Одновременный прием топирамата с другими ПЭП (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, примидон) не оказывает влияния на их концентрацию в плазме, за исключением отдельных пациентов, у которых добавление топирамата к фенитоину может вызвать повышение концентрации фенитоина в плазме. Это может быть связано с тем, что топирамат ингибирует специфический полиморфный изофермент CYP2C19. Поэтому у каждого пациента, который принимает фенитоин и у которого развиваются клинические признаки или симптомы токсичности, необходимо следить за концентрацией фенитоина в плазме.
В исследовании фармакокинетики у пациентов с эпилепсией добавление топирамата к ламотриджину не влияло на Css последнего при дозах топирамата 100-400 мг/сут. В процессе лечения и после отмены ламотриджина (средняя доза 327 мг/сут) Css топирамата не изменялась.
Влияние других ПЭП на топирамат
Фенитоин и карбамазепин снижают концентрации топирамата в плазме. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина на фоне лечения топирамата может потребовать изменения дозы последнего. Дозу следует подбирать, ориентируясь на достижение необходимого клинического эффекта. Добавление или отмена вальпроевой кислоты не вызывает клинически значимых изменений концентрации топирамата в плазме и, следовательно, не требует изменения дозы. Результаты этого взаимодействия представлены в таблице 1.
Таблица 1. Влияние других ПЭП на концентрацию топирамата в плазме
| ПЭП | Концентрация ПЭП в плазме | Концентрация топирамата в плазме |
| Фенитоин | «-»/повышение концентрации у единичных пациентов | снижение концентрации в плазме |
| Карбамазепин | «-» | снижение концентрации в плазме |
| Вальпроевая кислота | «-» | «-» |
| Фенобарбитал | «-» | НИ |
| Примидон | «-» | НИ |
«-» — отсутствие эффекта;
НИ — не исследовалось.
Другое взаимодействие
При одновременном приеме с топираматом AUC дигоксина при приеме в однократной дозе уменьшалась на 12%. Клиническая значимость этого наблюдения не ясна.
Нет данных об одновременном применении топирамата и приеме алкоголя или применении других лекарственных препаратов, угнетающих ЦНС. Не рекомендуется комбинация топирамата и препаратов, угнетающих ЦНС.
В исследовании лекарственного взаимодействия топирамата с пероральным контрацептивом, который содержал норэтистерон (1 мг) и этинилэстрадиол (35 мкг), топирамат в дозах 50-800 мг/сут не оказывал существенного влияния на эффективность норэтистерона и в дозах 50-200 мг/сут — на эффективность этинилэстрадиола. Существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола наблюдалось при дозах топирамата 200-800 мг/сут. Клиническая значимость описанных изменений не ясна. Возможное снижение эффективности пероральных контрацептивов и повышение риска развития прорывных маточных кровотечений следует учитывать у пациенток, получающих топирамат.
Пациенток, принимающих эстрогенсодержащие контрацептивы, необходимо предупредить о необходимости сообщать врачу о любых изменениях сроков и характере менструаций.
У здоровых добровольцев наблюдалось снижение AUC лития на 18% при одновременном приеме топирамата в дозе 200 мг/сут. У пациентов с биполярным аффективным расстройством применение топирамата в дозах до 200 мг/сут не влияло на фармакокинетику лития, однако при более высоких дозах (до 600 мг/сут) AUC лития была повышена на 26%. При одновременном применении топирамата и лития следует контролировать концентрацию последнего в плазме крови.
При одновременном применении рисперидона с однократным и многократным введением топирамата здоровым добровольцам и пациентам с биполярным аффективным расстройством, дали одинаковые результаты. При одновременном применении топирамата в дозах 250 мг/сут или 400 мг/сут AUC рисперидона, принимаемого в дозах 1-6 мг/сут, снижается соответственно на 16% и 33%. При этом фармакокинетика 9-гидроксирисперидона не изменялась, а суммарная фармакокинетика активных веществ (рисперидона и 9-гидроксирисперидона) изменялась незначительно. Изменение системного воздействия рисперидона/9-гидроксирисперидона и топирамата не было клинически значимым, и это взаимодействие не имеет значимого клинического эффекта.
Лекарственное взаимодействие гидрохлоротиазида (25 мг) и топирамата (96 мг) оценивалось на здоровых добровольцах.
Результаты исследований показали, что в этом случае Cmax топирамата увеличивается на 27% и AUC топирамата — на 29%. Клиническая значимость этих исследований не выявлена.
Фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не подвергались значимому изменению при сопутствующей терапии топираматом.
При одновременном приеме топирамата и метформина происходит увеличение Cmax и AUC метформина на 18% и 25%соответственно, тогда как клиренс метформина снижался на 20%. Топирамат никак не влиял на время достижения Cmax метформина в плазме крови. Клиренс топирамата при одновременном применении с метформином снижается. Степень выявленных изменений клиренса не изучена. Клиническая значимость воздействия метформина на фармакокинетику топирамата не ясна.
При одновременном применении пиоглитазона и топирамата было выявлено уменьшение AUC пиоглитазона на 15%, без изменения Cmax пиоглитазона. Эти изменения не были статистически значимыми. Также для активного гидроксиметаболита пиоглитазона было выявлено уменьшение Cmax и AUC на 13% и 16% соответственно, а для активного кетометаболита было выявлено уменьшение и Cmax и AUC на 60%. Клиническая значимость этих данных не выяснена.
При применении глибенкламида (5 мг/сут) отдельно или одновременно с топираматом (150 мг/сут) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа AUC глибенкламида снижалась на 25%. Также была снижена системная экспозиция 4-транс-гидроксиглибенкламида и 3-цис-гидроксиглибенкламида на 13% и 15% соответственно. Глибенкламид не влиял на фармакокинетику топирамата в равновесном состоянии.
Одновременное применение топирамата с другими препаратами, предрасполагающими к нефролитиазу, может повышать риск образования камней в почках.
Одновременное применение топирамата и вальпроевой кислоты у пациентов, хорошо переносящих каждый препарат в отдельности, сопровождается гипераммониемией с энцефалопатией или без нее. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезают после отмены одного из препаратов. Это неблагоприятное явление не вызвано фармакокинетическим взаимодействием. Связь между гипераммониемией и применением топирамата в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами не установлена.
Дополнительные исследования лекарственного взаимодействия представлены в таблице 2.
Таблица 2. Результаты дополнительных исследований взаимодействия между топираматом и различными лекарственными препаратами.
| Лекарственный препарат |
Концентрация лекарственного препаратаa |
Концентрация топираматаa |
| Амитриптилин | увеличение Cmax и AUC метаболита нортриптилина на 20% | НИ |
| Дигидроэрготамин (перорально и п/к) | «-» | «-» |
| Галоперидол | увеличение AUC метаболита на 31% | НИ |
| Пропранолол | увеличение Cmax для 4-OH-пропранолола на 17% (топирамат 50 мг) | увеличение Cmax на 9%, увеличение AUC на 16% (пропранолол 80 мг) |
| Суматриптан (перорально и п/к) |
«-» | НИ |
| Пизотифен | «-» | «-» |
| Дилтиазем | уменьшение AUC дилтиазема на 25% и дезацетилдилтиазема на 18% и 1%- для N-деметилдилтиазема |
увеличение AUC на 20% |
| Венлафаксин | «-» | «-» |
| Флунаризин | увеличение AUC на 16% (50 мг каждые 12 ч)b | «-» |
a выражена в % от значений Cmax в плазме крови и AUC при монотерапии;
«-»- отсутствие изменений Cmax в плазме крови и AUC (до 15% от исходных данных);
b при многократном приеме одного флунаризина наблюдалось увеличение AUC на 14%, что может быть связано с его накоплением в процессе достижения равновесного состояния;
НИ — не исследовалось.