Синглон® (Singlon®)
Форма выпуска и состав
препарата Синглон®
Таблетки жевательные почти овальной формы, двояковыпуклые, светло-желтого цвета, длиной около 11 мм, шириной около 8 мм; допустимы вкрапления более темного цвета; на одной стороне — гравировка «R13».
| 1 таб. | |
| монтелукаст (в форме монтелукаста натрия) | 4 мг (4.16 мг) |
Вспомогательные вещества: маннит (E421), целлюлоза микрокристаллическая 101, гидроксипропилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, ароматизатор вишневый (порошок), аспартам (E951), железа оксид желтый (Е172), магния стеарат.
7 шт. — блистеры из Ал/Ал (4) — пачки картонные.
Таблетки жевательные круглые, двояковыпуклые, светло-желтого цвета, диаметром около 10 мм; допустимы вкрапления более темного цвета; на одной стороне — гравировка «R14».
| 1 таб. | |
| монтелукаст (в форме монтелукаста натрия) | 5 мг (5.2 мг) |
Вспомогательные вещества: маннит (E421), целлюлоза микрокристаллическая 101, гидроксипропилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, ароматизатор вишневый (порошок), аспартам (E951), железа оксид желтый (Е172), магния стеарат.
7 шт. — блистеры из Ал/Ал (4) — пачки картонные.
Показания препарата
Синглон®
Препарат Синглон®, 4 мг, таблетки жевательные, показан к применению у детей в возрасте от 2 до 5 лет.
Препарат Синглон®, 5 мг, таблетки жевательные, показан к применению у детей в возрасте от 6 до 14 лет.
- Для лечения бронхиальной астмы в качестве дополнительной терапии у пациентов с легкой и среднетяжелой персистирующей бронхиальной астмой при недостаточной эффективности ингаляционных ГКС и в случаях, когда применяемые по потребности бета-адреномиметики короткого действия не в состоянии обеспечить достаточный клинический контроль бронхиальной астмы.
- В качестве альтернативы низким дозам ингаляционных ГКС у пациентов с легкой персистирующей бронхиальной астмой, без серьезных приступов бронхиальной астмы в недавнем времени, которые требовали назначения системных ГКС, и при невозможности применять ингаляционные ГКС (см. раздел «Режим дозирования»).
- Для профилактики приступов бронхиальной астмы, когда преобладающим компонентом является бронхоспазм, вызванный физической нагрузкой.
Противопоказания к применению
- повышенная чувствительность к монтелукасту или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата.
Фармакологическое действие
Механизм действия
Цистеиниловые лейкотриены (LTC4, LTD4, LTE4) являются сильными медиаторами воспаления — эйкозаноидами, которые выделяются разными клетками, в т.ч. тучными клетками и эозинофилами. Эти важные проастматические медиаторы связываются рецепторами цистеиниловых лейкотриенов (CysLT), которые находятся в дыхательных путях человека и отвечают за их реактивность, в т.ч. бронхоспазм, секрецию слизи, повышенную проницаемость сосудов, а также миграцию эозинофилов.
Фармакодинамические эффекты
Монтелукаст представляет собой активное при приеме внутрь лекарственное средство, которое с высоким сродством и селективностью связывается е рецепторами CysLT1.
По данным клинических исследований, монтелукаст в дозе 5 мг препятствует развитию бронхоспазма в ответ на ингаляцию LTC4. Бронходилатация наблюдается в течение 2 ч после приема внутрь. Эффект бронходилатации, вызванный бета-адреномиметиками, дополняет эффект бронходилатации, вызванный монтелукастом. Лечение монтелукастом подавляет как ранний, так и поздний бронхоспазм, вызванный действием антигена. Монтелукаст уменьшает количество эозинофилов в периферической крови у взрослых пациентов и детей по сравнению с плацебо. В отдельном исследовании лечение монтелукастом приводило к значительному уменьшению количества эозинофилов в дыхательных путях (при определении в мокроте). У взрослых пациентов и детей в возрасте от 2 до 14 лет монтелукаст улучшал клинический контроль бронхиальной астмы и уменьшал количество эозинофилов в периферической крови по сравнению с плацебо.
Клиническая эффективность и безопасность
В исследованиях с участием взрослых монтелукаст в дозе 10 мг 1 раз/сут по сравнению с плацебо показал достоверное улучшение утренних показателей объема форсированного выдоха (ОФВ1) (изменение на 10.4% и 2.7% по сравнению с исходным значением), утренней пиковой скорости выдоха (ПСВ) (изменение на 24.5 л/мин и 3.3 л/мин по сравнению с исходным значением) и достоверное уменьшение общей потребности в бета-адреномиметиках (изменение на -26.1% и -4.6% по сравнению с исходным значением). Улучшение дневных и ночных симптомов бронхиальной астмы, согласно самооценке пациентами, было достоверно лучше, чем при назначении плацебо.
Исследования у взрослых показали способность монтелукаста дополнять клинический эффект ингаляционных ГКС (изменение ОФВ1 при применении ингаляционного беклометазона в комбинации с монтелукастом по сравнению с монотерапией беклометазоном: 5.43% и 1.04%; потребность в бета-адреномиметиках: — 8.70% и 2.64%). По сравнению с ингаляционным беклометазоном (200 мкг 2 раза/сут с использованием спейсера), монтелукаст продемонстрировал более быстрый первоначальный ответ, хотя в 12-недельном исследовании беклометазон обеспечивал в среднем более выраженный лечебный эффект (изменение исходного ОФВ1 при применении монтелукаста и беклометазона соответственно: 7.49% и 13.3%; потребность в бета-адреномиметиках: -28.28% и -43.89%). Однако большая доля пациентов, принимавших монтелукаст, достигли такого же терапевтического ответа, как при применении беклометазона (например, у 50% пациентов, получавших беклометазон, и 42% пациентов, принимавших монтелукаст, наблюдалось улучшение ОФВ1 на 11% или больше). В 12-недельном плацебо-контролируемом исследовании с участием детей в возрасте от 2 до 5 лет монтелукаст в дозе 4 мг 1 раз/сут улучшал показатели контроля бронхиальной астмы по сравнению с плацебо, независимо от сопутствующей базисной терапии (ГКС или кромогликат натрия при назначении ингаляционно или через небулайзер). Шестьдесят процентов пациентов не получали никакой другой базисной терапии. Монтелукаст улучшал дневные (в т.ч. кашель, одышку, затрудненное дыхание и ограничение физической активности) и ночные симптомы по сравнению с плацебо. Монтелукаст также уменьшал потребность в бета-адреномиметиках короткого действия и глюкокортикостероидах быстрого действия для купирования обострений бронхиальной астмы по сравнению с плацебо. У пациентов, получавших монтелукаст, отмечалось большее количество дней без симптомов бронхиальной астмы, чем у пациентов, получавших плацебо. Лечебный эффект был достигнут после приема первой дозы.
В 12-месячном плацебо-контролируемом исследовании с участием детей в возрасте от 2 до 5 лет с легкой бронхиальной астмой и эпизодическими обострениями монтелукаст в дозе 4 мг 1 раз/сут достоверно (р ≤0.001) уменьшал количество эпизодов обострения бронхиальной астмы в год по сравнению с плацебо (1.60 и 2.34 эпизода обострения соответственно) [эпизод обострения определяли как наличие дневных симптомов, требующих применения бета-адреномиметиков или глюкокортикостероидов (системных или ингаляционных ) ≥ 3 дней подряд, или госпитализация по поводу бронхиальной астмы]. Количество эпизодов обострения бронхиальной астмы в год уменьшилось на 31.9%, 95% ДИ 16.9-44.1.
В плацебо-контролируемом исследовании дети в возрасте от 6 месяцев до 5 лет с интермиттирующей бронхиальной астмой получали монтелукаст на протяжении 12 месяцев либо в дозе 4 мг 1 раз/сут, либо 12-дневными курсами, начинавшимися при появлении симптомов интермиттирующей бронхиальной астмы. Значимых различий между пациентами, получавшими монтелукаст в дозе 4 мг или плацебо, по количеству обострений бронхиальной астмы, переросших в приступ бронхиальной астмы (т.е. обострение бронхиальной астмы, потребовавшее использования ресурсов здравоохранения, таких как незапланированный визит к врачу, посещение отделения неотложной помощи или больницы, или назначения глюкокортикостероидов внутрь, в/в или в/м), не наблюдалось.
В 8-недельном исследовании с участием детей в возрасте от 6 до 14 лет монтелукаст в дозе 5 мг 1 раз/сут по сравнению с плацебо достоверно улучшал показатели функции внешнего дыхания (изменение ОФВ1 на 8.71% и 4.16% по сравнению с исходным значением; изменение утренней ПСВ на 27.9 л/мин и 17.8 л/мин по сравнению с исходным значением) и уменьшал потребность в бета-адреномиметиках короткого действия (изменение на -11.7% и +8.2 % по сравнению с исходным значением).
В 12-месячном сравнительном исследовании эффективности монтелукаста и ингаляционного флутиказона в отношении контроля бронхиальной астмы у детей в возрасте от 6 до 14 лет с легкой персистирующей бронхиальной астмой монтелукаст не уступал флутиказону в увеличении количества дней без симптомов бронхиальной астмы. В среднем за 12 месяцев периода лечения количество дней без симптомов бронхиальной астмы увеличилось с 61.6% до 84.0% в группе монтелукаста и с 60.9% до 86.7% в группе флутиказона. Разница между группами (среднее увеличение количества дней без симптомов бронхиальной астмы, определенное методом наименьших квадратов) была статистически значимой (-2.8 при 95% ДИ от -4.7 до -0.9), но в пределах заранее установленного диапазона не меньшей клинической эффективности. Как монтелукаст, так и флутиказон в течение периода лечения продолжительностью 12 месяцев также улучшали контроль бронхиальной астмы в отношении следующих вторичных переменных:
- ОФВ1 увеличился с 1.83 до 2.09 л в группе монтелукаста и с 1.85 до 2.14 л в группе флутиказона. Разница между группами (среднее увеличение ОФВ1, определенное методом наименьших квадратов) составила -0.02 л при 95% ДИ от -0.06 до 0.02. Среднее увеличение ОФВ1 по отношению к исходному значению составило 0.6% в группе монтелукаста и 2.7% в группе флутиказона. Разница между группами в процентных значениях ОФВ1 (среднее увеличение, определенное методом наименьших квадратов) была статистически значимой: -2.2% при 95% ДИ от -3.6 до -0.7.
- Количество дней, в течение которых применялись бета-адреномиметики, уменьшилось с 38.0% до 15.4% в группе монтелукаста и с 38.5% до 12.8% в группе флутиказона. Различие в количестве дней (в %), в течение которых применялись бета-адреномиметики, между группами (среднее значение, определенное методом наименьших квадратов) составило 2.7 при 95% ДИ от 0.9 до 4.5.
- Количество пациентов с приступами бронхиальной астмы (приступ бронхиальной астмы определяли, как обострение бронхиальной астмы, требующее приема системных ГКС, незапланированного посещения врача или отделения неотложной помощи или госпитализации) составило 32.2% в группе монтелукаста и.25.6% в группе флутиказона; отношение шансов составило 1.38 при 95% ДИ от 1.04 до 1,84, что было статистически значимым.
- Количество пациентов, которым в течение периода исследования назначались системные (преимущественно пероральные) ГКС, составило 17.8% в группе монтелукаста и 10.5% в группе флутиказона. Среднее различие между группами, определенное методом наименьших квадратов, составило 7.3% при 95% ДИ от 2.9 до 11.7.
В 12-недельном исследовании у взрослых пациентов было продемонстрировано достоверное уменьшение бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой (максимальное снижение ОФВ1 составило 22.33% в группе монтелукаста и 32.40% в группе плацебо; время восстановления исходного ОФВ1 ± 5% составило 44.22 мин в группе монтелукаста и 60.64 мин в группе плацебо). Данный эффект оставался неизменным в течение всех 12 недель. Уменьшение бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой, также было показано в краткосрочном исследовании у детей в возрасте от 6 до 14 лет (максимальное снижение ОФВ1 составило 18.27% в группе монтелукаста и 26.11% в группе плацебо; время восстановления исходного ОФВ1 ± 5% составило 17.76 мин в группе монтелукаста и 27.98 мин в группе плацебо). В обоих исследованиях действие препарата сохранялось до конца интервала дозирования (1 раз/сут).
У пациентов с бронхиальной астмой, чувствительных к аспирину и одновременно получающих терапию ингаляционными и/или пероральными ГКС, терапия монтелукастом в сравнении с плацебо приводила к достоверному улучшению контроля симптомов бронхиальной астмы (изменение ОФВ1 по сравнению с исходным значением составило 8.55% и -1.74%; уменьшение общей потребности в бета-адреномиметиках составило -27.78 % и 2.09 %).
Побочное действие
Резюме профиля безопасности
Применение монтелукаста изучалось у пациентов с персистирующей бронхиальной астмой в клинических исследованиях следующим образом:
- таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг — примерно у 400 взрослых пациентов и подростков в возрасте 15 лет и старше;
- таблетки жевательные 5 мг — примерно у 1750 детей в возрасте от 6 до 14 лет;
- таблетки жевательные 4 мг — у 851 ребенка в возрасте от 2 до 5 лет.
Применение монтелукаста изучалось у пациентов с интермиттирующей бронхиальной астмой в клиническом исследовании следующим образом: гранулы и таблетки жевательные 4 мг — у 1038 детей в возрасте от 6 месяцев до 5 лет.
Следующие нежелательные реакции, связанные с приемом препарата, регистрировались в клинических исследованиях часто (от ≥1/100 до <1/10) у пациентов, получавших монтелукаст, и отмечались с большей частотой, чем у пациентов, получавших плацебо:
| Системно-органный класс | Взрослые пациенты и подростки в возрасте 15 лет и старше (два 12-недельных исследования; n=795) | Дети в возрасте от 6 до 14 лет (одно 8-недельное исследование; n=201) (два 56-недельных исследования; n=615) | Дети в возрасте от 2 до 5 лет (одно 12-недельное исследование; п=461) (одно 48-недельное исследование; n=278) |
| Со стороны нервной системы | Головная боль | Головная боль | |
| Со стороны ЖКТ | Боль в животе | Боль в животе | |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | Жажда |
В клинических исследованиях с небольшим количеством пациентов при длительном применении монтелукаста (до 2 лет у взрослых и до 12 месяцев у детей 6-14 лет) его профиль безопасности не изменялся. В совокупности 502 ребенка в возрасте от 2 до 5 лет получали монтелукаст не менее 3 месяцев, 338 детей — в течение 6 месяцев или дольше, и 534 пациента — в течение 12 месяцев или дольше. При длительном лечении профиль безопасности препарата у этих пациентов не изменялся.
Табличное резюме нежелательных реакций
Нежелательные реакции, зарегистрированные за время пострегистрационного применения, классифицированы по системно-органным классам и частоте с использованием следующих категорий: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). Категории частоты оценивались на основании соответствующих клинических исследований.
| Системно-органный класс | Нежелательные реакции | Категория частоты |
| Инфекции и инвазии | Инфекции верхних дыхательных путей* | Очень часто |
| Со стороны крови и лимфатической системы | Повышенная склонность к кровотечениям | Редко |
| Тромбоцитопения | Очень редко | |
| Со стороны иммунной системы | Реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции | Нечасто |
| Эозинофильная инфильтрация печени | Очень редко | |
| Нарушения психики | Необычные сновидения (включая ночные кошмары), бессонница, сомнамбулизм, тревожность, возбуждение (в т.ч. агрессивное поведение или враждебность), депрессия, психомоторная гиперактивность (включая раздражительность, неусидчивость, тремор***) | Нечасто |
| Нарушение внимания, ухудшение памяти, тик | Редко | |
| Галлюцинации, дезориентация, суицидальные мысли и поведение, обсессивно-компульсивные симптомы, дисфемия (заикание) | Очень редко | |
| Со стороны нервной системы | Головокружение, сонливость, парестезии/гипестезия, судороги | Нечасто |
| Со стороны сердца | Ощущение сердцебиения | Редко |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Носовое кровотечение | Нечасто |
| Синдром Чарджа-Стросса (см. раздел «Особые указания»), легочная эозинофилия | Очень редко | |
| Со стороны ЖКТ | Диарея**, тошнота**, рвота** | Часто |
| Сухость во рту, диспепсия | Нечасто | |
| Со стороны печени и желчевыводящих путей | Повышение активности трансаминаз (АЛТ, ACT) в плазме крови | Часто |
| Гепатит (в т.ч. холестатические, гепатоцеллюлярные и смешанные поражения печени) | Очень редко | |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | Сыпь** | Часто |
| Кровоподтеки, крапивница, зуд | Нечасто | |
| Ангионевротический отек | Редко | |
| Узловатая эритема, многоформная эритема | Очень редко | |
| Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани | Артралгия, миалгия, включая мышечные спазмы | Нечасто |
| Со стороны почек и мочевыводящих путей | Энурез у детей | Нечасто |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | Гипертермия** | Часто |
| Астения/утомляемость, недомогание, отеки | Нечасто |
* Эти нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов, получавших монтелукаст, как очень частые, с такой же частотой отмечались у пациентов, получавших в клинических исследованиях плацебо.
** Эти нежелательные явления, зарегистрированные у пациентов, получавших монтелукаст, как частые, с такой же частотой отмечались у пациентов, принимавших в клинических исследованиях плацебо.
*** Категория частоты: редко.
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств-членов Евразийского экономического союза.
Режим дозирования
Терапевтическое действие монтелукаста на показатели контроля бронхиальной астмы развивается в течение одного дня. Пациентам следует продолжать прием монтелукаста как в период достижения контроля бронхиальной астмы, так и в периоды обострения бронхиальной астмы.
Дети в возрасте от 2 до 5 лет
Рекомендуемая доза составляет 1 таб. жевательную 4 мг 1 раз/сут, в вечернее время. Коррекции дозы в данной возрастной группе не требуется.
Дети в возрасте от 6 до 14 лет
Рекомендуемая доза составляет 1 таб. жевательную 5 мг 1 раз/сут, принимать в вечернее время. Коррекции дозы в данной возрастной группе не требуется.
Препарат Синглон®, 5 мг, таблетки жевательные, не следует применять у детей младше 6 лет. Безопасность и эффективность препарата Синглон®, 5 мг, таблеток жевательных, у детей младше 6 лет не установлены.
Дети младше 2 лет
Препарат Синглон®, 4 мг, таблетки жевательные, не следует применять у детей младше 2 лет. Безопасность и эффективность препарата Синглон®, 4 мг, таблеток жевательных, у детей младше 2 лет не установлены.
Особые группы пациентов
Коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью или печеночной недостаточностью легкой и средней тяжести не требуется. Данных для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не получено.
Доза для пациентов мужского и женского пола одинакова.
Препарат Синглон® в качестве альтернативы низким дозам ингаляционных ГКС при легкой персистирующей бронхиальной астме
Монтелукаст не рекомендуется применять в качестве монотерапии у пациентов с персистирующей бронхиальной астмой средней тяжести. Применение монтелукаста в качестве альтернативы низким дозам ингаляционных ГКС у детей с легкой персистирующей бронхиальной астмой следует рассматривать только для пациентов без серьезных приступов бронхиальной астмы в недавнем времени, которые требовали назначения системных ГКС, при невозможности применять ингаляционные ГКС (см. раздел «Показания»). При легкой персистирующей бронхиальной астме симптомы возникают чаще одного раза в неделю, но реже одного раза в день, ночные симптомы возникают более двух раз в месяц, но реже одного раза в неделю, в межприступный период сохраняется нормальная функция внешнего дыхания. Если при последующем наблюдении (обычно в течение одного месяца) удовлетворительный контроль бронхиальной астмы достигнут не будет, следует оценить необходимость перехода на следующую ступень лечения бронхиальной астмы (добавить или заменить противовоспалительный препарат). Контроль бронхиальной астмы должен регулярно оцениваться.
Препарат Синглон® 4 мг, таблетки жевательные, в качестве профилактики приступов бронхиальной астмы у детей в возрасте от 2 до 5 лет, когда преобладающим компонентом является бронхоспазм, вызванный физической нагрузкой
У детей в возрасте от 2 до 5 лет бронхоспазм, вызванный физической нагрузкой, может быть преобладающим проявлением персистирующей бронхиальной астмы, которая требует назначения ингаляционных ГКС. После начала терапии монтелукастом следует провести повторное обследование через 2-4 недели. При недостаточной эффективности следует оценить показания к назначению дополнительных препаратов или других видов лечения.
Лечение препаратом Синглон® по отношению к другим препаратам для лечения бронхиальной астмы
Если препарат Синглон® применяется в качестве дополнительной терапии к ингаляционным ГКС, не следует резко заменять им ингаляционные ГКС (см. раздел «Особые указания»).
Способ применения
Внутрь, за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи.
Дети должны принимать препарат Синглон® под наблюдением взрослых.
Таблетки следует разжевать перед проглатыванием. Препарат нельзя давать детям, которые не умеют или не могут принимать таблетки жевательные.
Лекарственное взаимодействие
Монтелукаст можно принимать одновременно с другими лекарственными средствами для профилактики и лечения бронхиальной астмы. В исследованиях лекарственного взаимодействия рекомендуемая терапевтическая доза монтелукаста не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику следующих средств: теофиллина, преднизона, преднизолона, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол/норэтистерон 35/1), терфенадина, дигоксина и варфарина.
При одновременном приеме фенобарбитала значение AUC для концентрации монтелукаста снижается примерно на 40%. Поскольку монтелукаст метаболизируется изоферментами CYP3A4, 2С8 и 2С9, следует проявлять осторожность при одновременном применении монтелукаста с индукторами изоферментов CYP3A4, 2С8 и 2С9, такими как фенитоин, фенобарбитал и рифампицин, особенно у детей.
Исследования in vitro показали, что монтелукаст является мощным ингибитором изофермента CYP2C8. Однако в клиническом исследовании лекарственного взаимодействия монтелукаста и росиглитазона (маркерного субстрата, который метаболизируется преимущественно с участием изофермента CYP2C8) было показано, что монтелукаст не ингибирует изофермент CYP2C8 in vivo. Таким образом, не ожидается, что монтелукаст будет заметно изменять метаболизм лекарственных средств, метаболизирующихся этим ферментом (например, паклитаксела, росиглитазона и репаглинида).
Исследования in vitro показали, что монтелукаст является субстратом изофермента CYP2C8 и в меньшей степени — субстратом изоферментов 2С9 и 3А4. В клиническом исследовании лекарственного взаимодействия монтелукаста и гемфиброзила (ингибитора изоферментов CYP2C8 и 2С9) гемфиброзил увеличивал системную экспозицию монтелукаста в 4.4 раза. Плановой коррекции дозы монтелукаста при одновременном назначении с гемфиброзилом или другими мощными ингибиторами изофермента CYP2C8 не требуется, но врач должен знать о возможном усилении нежелательных реакций.
По результатам исследований in vitro можно сделать вывод, что клинически значимых лекарственных взаимодействий с менее мощными ингибиторами изофермента CYP2C8 (например, триметопримом) не ожидается. Одновременное назначение монтелукаста с итраконазолом, мощным ингибитором изофермента CYP3A4, не приводило к значимому увеличению системной экспозиции монтелукаста.