Жавлор (Javlor)
Форма выпуска и состав
препарата Жавлор
Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачного раствора, от бесцветного до светло-желтого цвета.
| 1 фл. (2 мл) | |
| винфлунина дитартрат | 68.35 мг, |
| что соответствует содержанию винфлунина (основания) | 50 мг |
Вспомогательные вещества: вода д/и — до 2 мл.
2 мл — флаконы бесцветного стекла (1) — поддоны пластиковые (1) — пачки картонные.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачного раствора, от бесцветного до светло-желтого цвета.
| 1 фл. (10 мл) | |
| винфлунина дитартрат | 341.75 мг, |
| что соответствует содержанию винфлунина (основания) | 250 мг |
Вспомогательные вещества: вода д/и — до 10 мл.
10 мл — флаконы бесцветного стекла (1) — поддоны пластиковые (1) — пачки картонные.
Показания активных веществ препарата
Жавлор
В качестве монотерапии для лечения прогрессирующей или метастатической уротелиальной карциномы (переходно-клеточный рак) мочевого пузыря при неэффективности предшествующей химиотерапии препаратами платины.
Эффективность и безопасность винфлунина не изучена у пациентов с показателем общего состояния ≥2 (по шкале оценки общего состояния WHO/ECOG).
Противопоказания к применению
Тяжелая инфекция, перенесенная в течение предшествующих 2 недель; исходное значение АЧН < 1500/мкл перед первой инфузией, исходное значение АЧН < 1000/мкл перед последующими инфузиями; количество тромбоцитов < 100 000/мкл; лактация (грудное вскармливание); повышенная чувствительность к винфлунину и другим винкаалкалоидам.
Фармакологическое действие
Противоопухолевое средство, производное винкаалкалоида. Винфлунин связывается с тубулином в или около мест связывания винкаалкалоидов, ингибируя их полимеризацию в микротрубочки, что приводит к подавлению непрерывного процесса, разрушению микротубулярной динамики, остановке митоза и к апоптозу. В исследованиях in vivo винфлунин проявляет значительную противоопухолевую активность в отношении широкого спектра человеческих ксенотрансплантатов у мышей, увеличивает выживаемость животных и ингибирует рост опухоли.
Побочное действие
Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10 000 до < 1/1,000); очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).
Побочные эффекты у пациентов с переходно-клеточным раком мочевого пузыря
Инфекции: часто – инфекции, связанные с нейтропенией; нечасто – вирусные, бактериальные, грибковые инфекции.
Со стороны системы кроветворения: очень часто — нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения; часто – фебрильная нейтропения.
Со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности.
Со стороны обмена веществ: очень часто – гипонатриемия, анорексия, уменьшение массы тела; часто – дегидратация; нечасто – увеличение массы тела.
Со стороны нервной системы: часто – периферическая сенсорная невропатия, бессонница, синкопе, головная боль, головокружение, головная боль, дисгевзия, невралгия, невропатия; нечасто – периферическая моторная невропатия; редко — синдром задней обратимой энцефалопатии.
Со стороны органов чувств: часто – боль в ушах; нечасто – нарушения зрения, вертиго, шум в ушах.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – тахикардия, артериальная гипертензия, венозный тромбоз, артериальная гипотензия; нечасто – ишемия миокарда, инфаркт миокарда.
Со стороны дыхательной системы: часто – одышка, кашель; нечасто – острый респираторный дистресс-синдром, фаринголарингеальная боль.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто – запор, боль в животе, тошнота, рвота, стоматит, диарея; часто — илеус, дисфагия, диспепсия; нечасто – одинофагия, желудочные нарушения, эзофагит, нарушения состояния языка, повышение активности трансаминаз.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – алопеция; часто – сыпь, крапивница, зуд, гипергидроз; нечасто – сухость кожи, эритема.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто – миалгия; часто – мышечная слабость, артралгия, боль в спине, боль в челюсти, боль в конечностях, боль в костях, мышечно-скелетная боль.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто – почечная недостаточность.
Общие реакции: очень часто – астения, слабость, пирексия; часто – боли в грудной клетке, озноб, боль, отеки.
Прочие: частота неизвестна — боль в опухоли.
Побочные эффекты при применении по всем показаниям
Со стороны системы кроветворения: 50.2% — нейтропения 3-4 степени; 10.4% — тяжелая анемия; 3.5% — тромбоцитопения; 5.3% — фебрильная нейтропения (АЧН < 1000/мкл, лихорадка до 38.5°C неизвестной этиологии); 3.3% — инфекция при 3-4 степени нейтропении.
Со стороны пищеварительной системы: 12% — тяжелый запор.
Со стороны нервной системы: 0.1% — периферическая сенсорная невропатия 3 степени; в редких случаях – синдром задней обратимой энцефалопатии.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: 0.6% — ишемия или инфаркт миокарда (преимущественно у пациентов с предшествующим заболеванием сердечно-сосудистой системы); в единичных случаях – летальный исход вследствие инфаркта миокарда и остановки сердца, пролонгирование интервала QT.
Со стороны дыхательной системы: 3.3% — диспноэ; в единичных случаях – бронхоспазм.
Со стороны эндокринной системы: в единичных случаях — синдром неадекватной секреции АДГ.
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Перед началом курса лечения следует провести развернутый анализ клеточного состава крови с определением абсолютного числа нейтрофилов (АЧН), тромбоцитов и гемоглобина, т.к. нейтропения, тромбоцитопения и анемия являются частыми побочными реакциями при применении винфлунина.
Рекомендуемая доза составляет 320 мг/м2 в виде 20-минутной в/в инфузии каждые 3 недели.
Если показатель общего состояния по шкале WHO/ECOG составляет 1 или 0 и уже имеется распространение процесса на тазовые органы, лечение следует начинать с дозы 280 мг/м2. При отсутствии гематологической токсичности в течение первого курса, нарушений, обусловленных терапией, или необходимостью уменьшения дозы, эта доза может быть увеличена до 320 мг/м2 каждые 3 недели при последующих циклах.
Для профилактики запора рекомендуются слабительные средства, диета, включая прием воды внутрь, с 1 по 5-7 дни после введения винфлунина.
При развитии неприемлемой степени токсичности следует отложить очередную инфузию до восстановления гематологических показателей, провести коррекцию дозы, или прекратить применение винфлунина.
Пациентам с нарушениями функции печени класса А и выше по шкале Чайлд-Пью, с протромбиновым временем ≥ 60%, значениями билирубина ≥1.5 ВГН, трансаминаз > ВГН и/или ГГТ > 5 ВГН требуется соответствующая коррекция режима дозирования.
У пациентов с нарушениями функции почек КК ≤ 60 мл/мин требуется коррекция режима дозирования.
Пациентам пожилого возраста ≥75 лет требуется коррекция режима дозирования.
Данных о применении в педиатрии не имеется.
Лекарственное взаимодействие
В исследованиях in vitro показано, то винфлунин является субстратом Р-гликопротеина, как и другие винкаалкалоиды, но с более низким сродством. Поэтому риск клинически значимое взаимодействие маловероятно.
Не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия у пациентов, получающих винфлунин в комбинации с доксорубицином. Однако применение этой комбинации было связано с особенно повышенным риском гематологической токсичности.
При одновременном применении кетоконазола (400 мг внутрь 1 раз/сут в течение 8 дней) приводит к повышению экспозиции винфлунина и его метаболита (4-О-деацетил-винфлунина) на 30% и 50% соответственно. Поэтому при одновременном применении винфлунина и сильных ингибиторов CYP3A4 (таких как ритонавир, кетоконазол, итраконазол и сок грейпфрута) или индукторов CYP3A4 (таких как рифампицин и зверобой продырявленный) следует избегать, т.к. они могут увеличивать или уменьшать концентрации винфлунина и его метаболита.
Следует избегать одновременного применения винфлунина и других препаратов, пролонгирующих интервал QT.
Наблюдалось фармакокинетическое взаимодействие между винфлунином и пегилированным/липосомальным доксорубицином, приводящее к увеличению AUC винфлунина на 15-30% и 2-3-кратному снижению AUC доксорубицина, при этом концентрация доксорубицинола (метаболита доксорубицина) не меняется. Согласно исследованиям in vitro такие изменения могли быть связаны с адсорбцией винфлунина на липосомах и модифицированного распределения в крови обоих компонентов. Поэтому необходима осторожность при одновременном применении данных препаратов.
На основании исследований in vitro предполагается возможное взаимодействие с паклитакселом и доцетакселом – небольшое ингибирование метаболизма винфлунина.
При одновременном применении опиоидов возможно повышение риска запоров.